Alkaptonuria – Patofizjologia i mechanizm

Alkaptonuria
Patofizjologia i mechanizm

Alkaptonuria (AKU) jest rzadkim, autosomalnie recesywnym zaburzeniem metabolicznym spowodowanym mutacjami w genie HGD, prowadzącym do defektu enzymu homogentyzynowej 1,2-dioksygenazy. Skutkuje to około 100-krotnym wzrostem poziomu kwasu homogentyzynowego (HGA) we krwi i jego nadmiernym wydalaniem z moczem, co manifestuje się charakterystycznym ciemno-brązowym zabarwieniem moczu. Akumulacja HGA i jego autooksydacja do kwasu benzochinonowego prowadzi do powstawania pigmentu ochronotycznego, który odkłada się w tkankach łącznych bogatych w kolagen, zwłaszcza w chrząstkach stawowych. Proces ten powoduje usztywnienie i kruchość tkanek, co skutkuje ochronozą i przedwczesną degeneracją stawów, głównie kręgosłupa, bioder i kolan. Patogeneza AKU obejmuje również stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny oraz wtórną amyloidozę typu AA, które wzajemnie się nasilają, przyczyniając się do progresji choroby i powikłań, takich jak osteoporoza, zwapnienia naczyń i zmiany na zastawkach serca.

Patogeneza alkaptonurii

Alkaptonuria (AKU) jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym mutacją w genie HGD, który koduje enzym homogentyzynową 1,2-dioksygenazę (HGD). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w szlaku katabolizmu tyrozyny i fenyloalaniny, przekształcając kwas homogentyzynowy (HGA) w maleiloacetooctan i acetooctan. Niedobór enzymu HGD prowadzi do gromadzenia się kwasu homogentyzynowego we krwi i tkankach, co jest podstawowym mechanizmem patogenetycznym choroby.¹²³

Gen HGD jest ekspresjonowany głównie w wątrobie, nerkach, prostacie, jelicie cienkim i okrężnicy. W przypadku braku aktywności enzymu HGD, poziom kwasu homogentyzynowego we krwi wzrasta około 100-krotnie w porównaniu do wartości prawidłowych, mimo że znaczna jego część jest eliminowana przez nerki.¹⁴ Charakterystyczną cechą choroby jest wydalanie z moczem dużych ilości kwasu homogentyzynowego, który po kontakcie z powietrzem ciemnieje, nadając moczowi czarno-brązową barwę, co stanowi jeden z pierwszych objawów diagnostycznych.⁵

Mechanizm powstawania pigmentu ochronotycznego

Kluczową rolę w patogenezie alkaptonurii odgrywa proces tworzenia się pigmentu ochronotycznego. Kwas homogentyzynowy ulega spontanicznej autooksydacji do kwasu benzochinonowego, który następnie polimeryzuje, tworząc brązowo-czarny polimer przypominający melaninę, określany jako pigment ochronotyczny.⁶⁷ Polimer ten ma wysokie powinowactwo do tkanek łącznych bogatych w kolagen, zwłaszcza chrząstek, co prowadzi do ich charakterystycznego zabarwienia i uszkodzenia strukturalnego.⁸

Pigment ochronotyczny wiąże się nieodwracalnie z włóknami kolagenowymi, zmieniając ich właściwości mechaniczne. Powoduje to usztywnienie i zwiększoną kruchość tkanek, co skutkuje ich dysfunkcją i degeneracją.⁹ Badania wykazały, że wiązanie HGA z kolagenem przypomina proces nukleacji, po którym następuje szybkie odkładanie się spigmentowanego polimeru. Związanie pigmentu pochodnego HGA z włóknami kolagenowymi czyni je sztywniejszymi i bardziej podatnymi na uszkodzenia mechaniczne.¹⁰

Rola stresu oksydacyjnego i zapalenia

W patogenezie alkaptonurii istotną rolę odgrywa stres oksydacyjny. Kwas homogentyzynowy jest wysoce reaktywny i zdolny do modyfikacji wielu makromolekuł, aktywując różne szlaki zaangażowane w powstawanie i propagację stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego.¹¹ Badania wykazały, że obszary spigmentowane w chrząstce pacjentów z AKU pokrywają się z obszarami oksydacji.¹²

Pochodne karbonylowe białek, generowane zarówno przez bezpośredni atak oksydacyjny na białka, jak i pośrednio przez produkty peroksydacji lipidów, stanowią dobry biomarker ogólnego stresu oksydacyjnego, co może wyjaśniać ich związek z ciężkością choroby.¹² Stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny i wtórna amyloidoza (AA) są ściśle powiązane w błędnym kole związanym z produkcją i odkładaniem pigmentu ochronotycznego.¹³

Proces degeneracji tkanek łącznych

Odkładanie się pigmentu ochronotycznego w tkankach nie jest równomierne – najbardziej dotknięte są tkanki łączne, zwłaszcza chrząstki stawowe.¹¹ Mechanizm destrukcji stawów w alkaptonurii wiąże się z wiązaniem HGA z kolagenem, prowadzącym do usztywnienia macierzy chrzęstnej i zwiększonego obciążenia kości podchrzęstnej.¹⁴

Ostatnie badania sugerują nowy mechanizm degradacji kolagenu poprzez rodniki glicylowe, których powstawanie jest zwiększone w AKU z powodu środowiska redoks generowanego przez pigmentację.¹⁵ Zaobserwowano zakłócenie struktury potrójnej helisy kolagenu w miejscach wiązań wodorowych między łańcuchami w spigmentowanej chrząstce pacjentów z AKU.¹⁵

Molekularne podstawy alkaptonurii

Alkaptonuria jest spowodowana mutacjami w genie HGD, który znajduje się na chromosomie 3q13. Mutacje te prowadzą do utraty funkcji enzymu homogentyzynowej 1,2-dioksygenazy.¹⁶ Dziedziczenie jest autosomalne recesywne, co oznacza, że choroba rozwija się tylko u osób, które odziedziczyły dwie wadliwe kopie genu HGD – po jednej od każdego z rodziców.¹⁷

Zidentyfikowano ponad 200 różnych wariantów mutacji w genie HGD na całym świecie.⁸ Wśród nich znajdują się mutacje typu missense, frameshift, oraz inne, które wpływają na funkcję, strukturę lub rozpuszczalność białka HGD.¹⁸ Przykładami są mutacje p.R58fs i p.R225H, które należą do najczęstszych.¹⁴

Wpływ mutacji na strukturę i funkcję enzymu

Aktywna forma enzymu HGD jest złożonym heksamerem, a reszty aminokwasowe zaangażowane w fałdowanie protomeru, tworzenie heksameru i wiązanie substratu odgrywają ważne role w patogennych wariantach HGD.¹⁹ Na przykład, Thr196 jest zakrytą i zachowaną resztą, która jest nietolerancyjna wobec wariantów missense, a wprowadzenie Ile prowadzi do utraty kluczowych wiązań wodorowych z Val198 i łagodnych kolizji sterycznych.¹⁹

Wariant c.16-2063AC prawdopodobnie zakłóca miejsce wiązania SRSF5 (TATCAGG), a następnie aktywuje włączenie kryptycznego eksonu.¹⁹ Analiza RNA wykazała, że ta mutacja aktywuje kryptyczny ekson, powodując skrócenie białka p.(Tyr5_Ile6insValTer17).¹⁹

Korelacje genotyp-fenotyp

Badania nad korelacjami genotyp-fenotyp wykazały, że ciężkość alkaptonurii nie zależy znacząco od resztkowej aktywności zmutowanego enzymu HGD.²⁰ Oznacza to, że różne mutacje mogą prowadzić do podobnego obrazu klinicznego, a ciężkość choroby może być bardziej związana z innymi czynnikami, takimi jak wiek, płeć, środowisko czy sposób życia.

Każda osoba z alkaptonurią będzie miała wysokie poziomy HGA w moczu, zaciemnioną tkankę łączną i zapalenie stawów. Choroba ma charakter postępujący – zaciemniony mocz jest obecny przy urodzeniu, ochronoza rozwija się około 30. roku życia, a zapalenie stawów zaczyna się około 50. roku życia.¹⁷

Patomechanizm uszkodzenia stawów i innych tkanek

Najbardziej charakterystycznym przejawem alkaptonurii jest ochronoza, czyli odkładanie się pigmentu ochronotycznego w tkankach łącznych, co prowadzi do przedwczesnej degeneracji stawów i innych struktur bogatych w kolagen.²

Ochronotyczna artropatia

Rozwój ochronotycznej artropatii jest wynikiem odkładania się polimeru HGA w chrzęstnej tkance stawowej.² Tkanki dotknięte chorobą stają się słabe, kruche i podatne na pękanie, co powoduje szybką degenerację stawów. Pacjenci mogą w młodym wieku doznać znacznej niepełnosprawności.²

Patogeneza alkaptonurii prowadząca do osteoartropatii wiąże się z utratą elastyczności i zwiększoną twardością chrząstki szklistej. Pigment ochronotyczny impregnuje chrząstkę, powodując jej rozpad na fragmenty, szczególnie w obszarach przenoszących ciężar, takich jak biodro.²¹ Zmiany kostne w alkaptonurii są mniej nasilone niż zmiany chrząstki, prawdopodobnie ze względu na zwapnienie i przebudowę kości.²¹

Ochronotyczna osteoartropatia może powodować przedwczesną artropatię dużych stawów przenoszących ciężar, głównie kręgosłupa, bioder, kolan i barków. Wpływa na kręgosłup już w trzeciej dekadzie życia, a na inne stawy często kilka lat później.²¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Układ sercowo-naczyniowy również może być dotknięty ochronozą.¹³ Homogentyzynowy kwas może gromadzić się na zastawkach serca, szczególnie na zastawce mitralnej. Może to czasami prowadzić do konieczności wymiany zastawki.⁵

Badania autopsyjne wykazały, że wczesne zmiany obejmują martwicę chondrocytów, odkładanie się pigmentu w układzie sercowo-naczyniowym i składnikach fibrolipidowych blaszek miażdżycowych.²² Pigmentacja płatków zastawki aortalnej i mitralnej oraz pierścieni zastawek jest wynikiem wewnątrzkomórkowego i pozakomórkowego odkładania się pigmentu i wiąże się ze zwapnieniem oraz klinicznie istotnym zwężeniem aorty.²²

Choroba wieńcowa może rozwinąć się wcześniej w życiu u osób z alkaptonurią.²³ Nadmierne gromadzenie homogentyzynowego kwasu powoduje również twardnienie naczyń krwionośnych, co zwiększa ryzyko nadciśnienia.²⁴

Zaburzenia neurologiczne i inne manifestacje

W rzadkich przypadkach gromadzenie się kwasu homogentyzynowego może również wpływać na mózg, prowadząc do powikłań neurologicznych. Mogą wystąpić objawy takie jak problemy z pamięcią, pogorszenie funkcji poznawczych lub zaburzenia motoryczne.²⁵ Zidentyfikowano możliwy związek między AKU a chorobą Parkinsona – badania wykazały, że choroba Parkinsona występuje około 20 razy częściej u osób z alkaptonurią niż u osób, które nie cierpią na alkaptonurię.²⁵

Alkaptonuria wiąże się również ze zwiększoną częstością występowania kamieni nerkowych, kamieni w pęcherzyku żółciowym, kamieni w prostacie oraz z zerwaniami mięśni, ścięgien i więzadeł.²⁶²⁷

Amyloidoza wtórna w alkaptonurii

Niedawno zdefiniowano alkaptonurię jako nowy typ II amyloidozy AA, co stanowi istotne odkrycie w zrozumieniu patogenezy tej choroby.²⁰ Reaktywna (wtórna, AA) amyloidoza została zidentyfikowana w AKU jako konsekwencja zwiększonego poziomu krążącego białka amyloidu surowicy A (SAA), które jest białkiem zapalnym.¹³

Związek między pigmentem ochronotycznym a włóknami amyloidowymi jest nadal badany i może dostarczyć nowych wskazówek do zrozumienia molekularnych mechanizmów AKU.¹³ AKU została niedawno skategoryzowana jako wtórna amyloidoza z powodu odkładania się włókien białka amyloidu surowicy A (SAA).²⁸

SAA jest biomarkerem stanu zapalnego, który jest produkowany w ilościach 100-1000 razy większych niż normalne poziomy w osoczu podczas przewlekłego stanu zapalnego.²⁸ To odkrycie podkreśla rolę przewlekłego stanu zapalnego w patogenezie alkaptonurii i może mieć implikacje dla przyszłych strategii leczenia, takich jak stosowanie niskich dawek metotreksatu w leczeniu tej współchorobowości.²⁰

Procesy biochemiczne w alkaptonurii

Szlak metaboliczny tyrozyny

Alkaptonuria jest zaburzeniem szlaku metabolicznego tyrozyny i fenyloalaniny. W normalnym szlaku, enzym homogentyzynowa 1,2-dioksygenaza przekształca kwas homogentyzynowy w maleyloacetoactat w wątrobie.²⁹ Tyrozyna jest głównie niezbędna do określonych funkcji, takich jak melanina, hormony i kilka białek, ale większość jest niewykorzystana i ostatecznie generuje acetooctan i jabłczan.²⁶

W alkaptonurii, homogentyzynowa 1,2-dioksygenaza nie może przekształcić kwasu homogentyzynowego w 4-maleyloacetoactat z powodu mutacji w genie HGD. W rezultacie, poziom kwasu homogentyzynowego we krwi wzrasta 100-krotnie w porównaniu do normalnego, mimo że nerki eliminują znaczną jego ilość.²⁶⁴

Proces oksydacji i polimeryzacji HGA

Kwas homogentyzynowy ulega konwersji do kwasu benzochinonowego, który tworzy polimery przypominające melaninę. Te odkładają się w kolagenie.⁷ Proces odkładania pigmentu nazywany jest ochronozą.¹

Kwas homogentyzynowy jest utleniany i polimeryzowany przez enzym oksydazę polifenolową, obecną w skórze i chrząstce, do aktywnego produktu – kwasu benzochinonowego. Ten produkt podobny do melaniny wiąże się nieodwracalnie z kolagenem.³⁰

Istnieje kilka teorii próbujących wyjaśnić kliniczne manifestacje AKU. Wydaje się, że HGA hamuje kilka ważnych enzymów, takich jak hydroksylaza lizylowa, odpowiedzialna za sieciowanie włókien kolagenowych; HGA i jego produkty utleniania mogą również działać jako drażniące substancje chemiczne lub fizycznie wiązać się z tkanką łączną, powodując osłabienie, stan zapalny i degenerację.³⁰

Enzymatyczna inhibicja w alkaptonurii

W badaniach nad mechanizmami choroby i potencjalnymi metodami leczenia odkryto, że nitizinon, lek pierwotnie zatwierdzony przez FDA do leczenia tyrozynemii typu I, hamuje enzym 4-hydroksyfenylopirogronian dioksygenazę, który pośredniczy w powstawaniu kwasu homogentyzynowego.²²³¹

Nitizinon blokuje konwersję hydroksyfenylopirogronianu do kwasu homogentyzynowego, zmniejszając w ten sposób ilość kwasu homogentyzynowego w organizmie.¹⁸ Badania wykazały, że nitizinon skutecznie obniża poziom kwasu homogentyzynowego w moczu, ale długoterminowe bezpieczeństwo nie zostało jeszcze w pełni udowodnione.²²

Nowe odkrycia w patogenezie alkaptonurii

Postęp w badaniach nad alkaptonurią przynosi nowe odkrycia dotyczące mechanizmów choroby, które mogą mieć zastosowanie również w zrozumieniu i leczeniu częstszych schorzeń, takich jak osteoartroza.

Wysokogęstościowe mineralizowane protruzje (HDMP)

Jednym z ważnych odkryć jest identyfikacja wysokogęstościowych mineralizowanych protruzji (HDMP), które stanowią przełom w zrozumieniu patogenezy osteoartrozy i wskazują na nowe drogi diagnostyki i terapii.⁹

Protruzje te mogą odgrywać główną rolę w niszczeniu chrząstki od strony podchrzęstnej. HDMP mogą być również częściowo odpowiedzialne za rozbieżność między bólem a utratą chrząstki w osteoartrozie. Ich formowanie stanowi nowo rozpoznany mechanizm niszczenia stawów w AKU i osteoartrozie oraz dostarcza potencjalnych celów dla terapii lekowej.¹⁰

Radykałowa degradacja kolagenu

Zaproponowano nowy mechanizm degradacji kolagenu poprzez rodniki glicylowe w alkaptonurii. Proces ten jest nasilony z powodu środowiska redoks generowanego przez pigmentację.²⁰ Badania wykazały, że dochodzi do zakłócenia potrójnej helisy kolagenu w miejscach wiązań wodorowych między łańcuchami w spigmentowanej chrząstce pacjentów z AKU.¹⁵

Odkrycie to może wyjaśnić mechanizm, w jaki sposób pigmentacja indukuje degradację właściwości fizyczno-mechanicznych chrząstki stawowej, co było dotychczas niewyjaśnionym aspektem patogenezy alkaptonurii.¹⁵

Rola osteoporozy w alkaptonurii

Badania wykazały, że osteoporoza i złamania są powszechnymi cechami alkaptonurii.³² Mechanizm osteoporozy w alkaptonurii jest dobrze wyjaśniony przez spadek osteoprotegeryny i aktywację osteoklastów wraz ze wzrostem ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego kappa B.³³

Duża kohorta pacjentów z AKU została przebadana w celu lepszego rozpoznania i scharakteryzowania osteoporozy i złamań w AKU. Wykazano, że osteopenia i złamania z nadmiernej kruchości są powszechne w AKU, a terapia antyresorpcyjna zwiększała gęstość mineralną kości w AKU bez zmniejszania liczby złamań z kruchości.³²

Badania wykazały również, że pomiary densytometryczne wykonywane za pomocą DXA są mniej wiarygodne niż ilościowa tomografia komputerowa w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u pacjentów z alkaptonurią, co ma istotne implikacje diagnostyczne.³²

Podsumowanie patogenezy alkaptonurii

Alkaptonuria jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym mutacjami w genie HGD, które prowadzą do upośledzenia funkcji enzymu homogentyzynowej 1,2-dioksygenazy. Defekt ten powoduje gromadzenie się kwasu homogentyzynowego (HGA) we krwi i tkankach.

Odkładanie się polimeru kwasu homogentyzynowego w tkankach łącznych, zwłaszcza chrząstkach, prowadzi do ochronozy – procesu, który zmienia właściwości mechaniczne tkanek, czyniąc je sztywnymi i kruchymi, co skutkuje ich dysfunkcją i degeneracją. Najbardziej dotknięte są duże stawy przenoszące ciężar ciała, takie jak kręgosłup, biodra i kolana, co prowadzi do przedwczesnego zapalenia stawów i niepełnosprawności.⁹²

Patogeneza choroby obejmuje również stres oksydacyjny, przewlekły stan zapalny i wtórną amyloidozę, które tworzą błędne koło związane z produkcją i odkładaniem pigmentu ochronotycznego.¹³ Niedawne odkrycia, takie jak identyfikacja wysokogęstościowych mineralizowanych protruzji (HDMP) i mechanizm radykałowej degradacji kolagenu, rzucają nowe światło na złożoność patogenezy alkaptonurii i mogą mieć istotne implikacje dla zrozumienia i leczenia częstszych schorzeń, takich jak osteoartroza.⁹¹⁵

Brak skutecznej terapii korygującej podstawowy defekt metaboliczny stanowi wyzwanie w leczeniu alkaptonurii. Jednak badania nad mechanizmem działania nitizinonu, który hamuje produkcję kwasu homogentyzynowego, oraz inne innowacyjne strategie terapeutyczne dają nadzieję na postęp w leczeniu tej rzadkiej choroby.²⁰³¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Alkaptonuria – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560571/
Alkaptonuria is a rare genetic inborn error of protein metabolism. It is the result of the deficiency of an enzyme (homogentisate 1,2 dioxygenase – HGD), leading to the accumulation of homogentisic acid in connective tissue leading to ochronosis. […] Alkaptonuria is one of a rare autosomal recessive genetic disorder, which results from the deficiency of homogentisate 1,2 dioxygenase (HGD). HGD gene is expressed in the liver, kidney, prostate, small intestine, and colon. This enzyme plays a role in the metabolism of tyrosine that converts homogentisic acid (HGA) into malate and acetoacetate. In the absence of HGD, homogentisic acid produced in excess by the liver oxidizes into ochronotic pigment polymer. Accumulation of this pigment in various tissues leads to systemic disease. This process is called ochronosis.
#2 Alkaptonuria
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3978898/
Alkaptonuria (AKU) is a rare disorder of autosomal recessive inheritance. It is caused by a mutation in a gene that results in the accumulation of homogentisic acid (HGA). […] The natural history of this condition is becoming better understood, despite gaps in knowledge. […] There is currently no approved cure for AKU. However, research surrounding the mechanism of disease progression has highlighted that HGA pigment deposition occurs within structurally intact cartilage. […] The development of ochronotic arthropathy is the result of deposition of the HGA polymer within hyaline articular cartilage. […] The affected tissues often become weak, brittle, and prone to chipping, fracturing, and cracking, causing rapid joint degeneration, which means that patients can be left profoundly disabled at a young age.
#3 Alkaptonuria (Black Urine Disease): Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/941530-overview
Alkaptonuria, also called black urine disease, alcaptonuria, and black bone disease, is one of 4 disorders originally defined as an inborn error of metabolism by Archibald Garrod in his Croonian Lectures of 1902. The hallmark of the disease is passage of urine that becomes black when left standing. Garrod identified a familial pattern of inheritance and concluded that an inherited biochemical abnormality must result in the passage of an abnormal intermediate in the urine. […] The defect lies in the catabolic pathway of tyrosine, which contains a parahydroxylated ring structure. In a poorly understood complex reaction, the enzyme phenylpyruvic acid oxidase is thought simultaneously to move the pyruvic acid side chain, to decarboxylate it, and to add an additional hydroxyl group to the ring. The product, homogentisic acid, is actually ortho-meta- dihydroxyphenylacetic acid. A deficiency of the hepatic enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) forces the accumulation of homogentisic acid, which is rapidly cleared in the kidney and excreted.
#4 Alkaptonuria – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Alkaptonuria
Alkaptonuria is a rare inherited genetic disease which is caused by a mutation in the HGD gene for the enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase; if a person inherits an abnormal copy from both parents (it is a recessive condition), the body accumulates an intermediate substance called homogentisic acid in the blood and tissues. […] Pathophysiology of alkaptonuria (AKU) is due to the absence of functional homogentisate dioxygenase (HGD) in the liver. […] The HGD enzyme is involved in the metabolism (chemical processing) of the aromatic amino acids phenylalanine and tyrosine. […] In alkaptonuria, the HGD enzyme cannot metabolize the homogentisic acid (generated from tyrosine) into 4-maleylacetoacetate, and homogentisic acid levels in the blood are 100-fold higher than would normally be expected, despite the fact that a substantial amount is eliminated into the urine by the kidneys.
#5 Alkaptonuria: MedlinePlus Medical EncyclopediaLock
https://medlineplus.gov/ency/article/001200.htm
Alkaptonuria is a rare condition in which a person’s urine turns a dark brownish-black color when exposed to air. Alkaptonuria is part of a group of conditions known as an inborn error of metabolism. […] A defect in the HGD gene causes alkaptonuria. The gene defect makes the body unable to properly break down the amino acids tyrosine and phenylalanine. As a result, a substance called homogentisic acid builds up in the skin and other body tissues. The acid leaves the body through the urine. The urine turns brownish-black when it mixes with air. […] Alkaptonuria is inherited, which means it is passed down through families. If both parents carry a nonworking copy of the gene related to this condition, each of their children has a 25% (1 in 4) chance of developing the disease. […] The build-up of homogentisic acid in the cartilage causes arthritis in many adults with alkaptonuria. Homogentisic acid also can build up on the heart valves, especially the mitral valve. This can sometimes lead to the need for valve replacement.
#6 Alkaptonuria (Black Urine Disease): Background, Pathophysiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/941530-overview
Upon contact with air, homogentisic acid is oxidized to form a pigmentlike polymeric material responsible for the black color of standing urine. Although homogentisic acid blood levels are kept very low through rapid kidney clearance, over time homogentisic acid is deposited in cartilage throughout the body and is converted to the pigmentlike polymer through an enzyme-mediated reaction that occurs chiefly in collagenous tissues. […] The slate blue, gray, or black discoloration of sclerae and ear cartilage is indicative of widespread staining of the body tissues, particularly cartilage. The hips, knees, and intervertebral joints are affected most commonly and show clinical symptoms resembling rheumatoid arthritis. […] Molecular analysis of the HGO gene shows a wide spectrum of mutation. Although no correlation has so far been made between the molecular nature of the HGO mutation and its clinical phenotype, the wide variability of mutational phenomena could certainly help explain the clinical variability in this disease. Approximately 130 separate mutations have thus far been reported.
#7 Alkaptonuria – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Alkaptonuria
The homogentisic acid is converted to the related substance benzoquinone acetic acid which forms polymers that resemble the skin pigment melanin. These are deposited in the collagen, a connective tissue protein, of particular tissues such as cartilage. This process is called ochronosis; ochronotic tissue is stiffened and unusually brittle, impairing its normal function and causing damage.
#8 Orphanet: Alkaptonuria
https://www.orpha.net/en/disease/detail/56
A rare disorder of phenylalanine and tyrosine metabolism characterized by the accumulation of homogentisic acid (HGA) and its oxidized product, benzoquinone acetic acid (BQA), in various tissues (e.g. cartilage, connective tissue) and body fluids (urine, sweat), causing urine to darken when exposed to air as well as grey-blue coloration of the sclera and ear helix (ochronosis), and a disabling joint disease involving both the axial and peripheral joints (ochronotic arthropathy). […] Patients are homozygous or compound heterozygous for loss-of-function mutations (more than 200 different variants described worldwide) in the HGD gene, encoding homogentisate 1,2-dioxygenase, an enzyme of the phenylalanine and tyrosine catabolic pathway. The inability to break down HGA leads to its accumulation. Tissue damage results from the deposition of a melanin-like pigment, which is a polymerized form of BQA, that has a high affinity for connective tissue. This pigment is able to trigger numerous redox reactions and induce free radical production, causing further damage to the connective tissue.
#9 Development of an effective therapy for alkaptonuria â Lessons for osteoarthritis
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.2478/rir-2021-0011/html?lang=en&srsltid=AfmBOoqJcMkbOiC2Gsi6uftgEZcesJVm503KNcsAnz1zQUb8N7BBgymJ
Ochronosis changes the mechanical properties of tissues which ultimately leads to their dysfunction and degeneration. […] Studies on tissue samples from patients with AKU have confirmed that HGA is the key molecule that drives ochronosis. […] The initial binding appears to be similar to a nucleation event which is followed by rapid deposition of HGA as a pigmented polymer. […] Binding of HGA-derived pigment to the collagen fibers makes them stiffer and susceptible to more mechanical damage. […] This leads to further ultrastructural changes in collagen, increased exposure of binding sites to HGA, and a downward spiral of pigmentation. […] The first AKU mouse model was generated by N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) mutagenesis at the Pasteur Institute in Paris. […] Nitisinone was effective at lowering HGA in AKU patients, but an early clinical trial at the National Institute of Health, USA, failed to demonstrate an improvement in musculoskeletal function.
#9 Development of an effective therapy for alkaptonuria â Lessons for osteoarthritis
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.2478/rir-2021-0011/html?lang=en&srsltid=AfmBOoqJcMkbOiC2Gsi6uftgEZcesJVm503KNcsAnz1zQUb8N7BBgymJ
In addition to the progress in finding an effective therapy for AKU, one striking thing that has emerged from research on AKU is that, by studying this rare disease, important lessons have been learnt for more common OA. […] Of the many lessons learnt from AKU, one that stands out as providing a paradigm shift in our understanding of the pathogenesis of OA and points to new routes for diagnosis and therapy is the identification of high-density mineralized protrusions (HDMPs). […] The protrusions could play a major role in the destruction of cartilage from the subchondral aspect. […] HDMPs might also be partially responsible for the discordance between pain and cartilage loss in OA. […] Their formation constitutes a newly recognized mechanism of joint destruction in AKU and in OA and provides potential targets for drug therapy.
#10 Development of an effective therapy for alkaptonuria â Lessons for osteoarthritis
https://www.degruyter.com/document/doi/10.2478/rir-2021-0011/html?lang=en
Ochronosis changes the mechanical properties of tissues which ultimately leads to their dysfunction and degeneration. […] Studies on tissue samples from patients with AKU have confirmed that HGA is the key molecule that drives ochronosis. […] The initial binding appears to be similar to a nucleation event which is followed by rapid deposition of HGA as a pigmented polymer. […] Binding of HGA-derived pigment to the collagen fibers makes them stiffer and susceptible to more mechanical damage. […] This leads to further ultrastructural changes in collagen, increased exposure of binding sites to HGA, and a downward spiral of pigmentation. […] The first AKU mouse model was generated by N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) mutagenesis at the Pasteur Institute in Paris. […] Nitisinone was effective at lowering HGA in AKU patients, but an early clinical trial at the National Institute of Health, USA, failed to demonstrate an improvement in musculoskeletal function.
#10 Development of an effective therapy for alkaptonuria â Lessons for osteoarthritis
https://www.degruyter.com/document/doi/10.2478/rir-2021-0011/html?lang=en
In addition to the progress in finding an effective therapy for AKU, one striking thing that has emerged from research on AKU is that, by studying this rare disease, important lessons have been learnt for more common OA. […] Of the many lessons learnt from AKU, one that stands out as providing a paradigm shift in our understanding of the pathogenesis of OA and points to new routes for diagnosis and therapy is the identification of high-density mineralized protrusions (HDMPs). […] The protrusions could play a major role in the destruction of cartilage from the subchondral aspect. HDMPs might also be partially responsible for the discordance between pain and cartilage loss in OA. Their formation constitutes a newly recognized mechanism of joint destruction in AKU and in OA and provides potential targets for drug therapy.
#11 Alkaptonuria: From Molecular Insights to a Dedicated Digital Platform
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/12/1072
Alkaptonuria (AKU) is a genetic disorder that affects connective tissues of several body compartments causing cartilage degeneration, tendon calcification, heart problems, and an invalidating, early-onset form of osteoarthritis. […] The molecular mechanisms underlying AKU involve homogentisic acid (HGA) accumulation in cells and tissues. HGA is highly reactive, able to modify several macromolecules, and activates different pathways, mostly involved in the onset and propagation of oxidative stress and inflammation, with consequences spreading from the microscopic to the macroscopic level leading to irreversible damage. […] Excess HGA undergoes spontaneous auto-oxidation and polymerization reactions in vitro, producing a black pigment known as ochronotic pigment. […] The deposition of the ochronotic pigment in the body is not uniform: most tissues are resistant to the pigmentation, and ochronosis mostly affects connective tissues, as suggested by preliminary studies on animals.
#12 Serum Oxidative-Antioxidative Status in Patients With Alkaptonuria | Albatayneh | Journal of Clinical Medicine Research
https://www.jocmr.org/index.php/JOCMR/article/view/3801/25892887
Background: Alkaptonuria (AKU) is a rare genetic disease associated with the deposition of melanin-like pigments (ochronosis) in connective tissues. However, data regarding the effect of oxidative stress products on disease pathogenesis are limited. The purpose of this study was to investigate oxidative stress and related factors in patients with alkaptonuria and compare the findings with those in healthy control subjects. […] The role of oxidation had been previously reported in AKU chondrocytes model. It has been postulated that oxidation of the HGA into HGD and production of ROS is the initiating event of ochronotic arthritis. Moreover, it was demonstrated that pigmented areas in AKU cartilage coincide with the areas of oxidation. […] It is proposed that protein carbonyl derivatives are generated by both direct oxidative attack of proteins and/or by indirect lipid peroxidation products, and therefore represent a good biomarker for general oxidative stress, which may explain why PC, rather than TBARS, is the only factor significantly associated with the disease severity score in the present study.
#13 Alkaptonuria: From Molecular Insights to a Dedicated Digital Platform
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/12/1072
The cardiovascular system can be impacted as well by ochronosis. […] In AKU, oxidative stress, chronic inflammation, and secondary (AA) amyloidosis are strictly interconnected in a vicious cycle linked to the production and deposition of the ochronotic pigment derived from HGA. […] Reactive (secondary, AA) amyloidosis was recently identified in AKU as a consequence of increasing circulating serum amyloid A (SAA), an inflammatory protein. […] The relationship between ochronotic pigment and amyloid fibrils is still under investigation, and it could provide novel clues for the understanding of the molecular mechanisms of AKU.
#14 Demographic, Phenotypic and Genotypic Features of Alkaptonuria Patients: A Single Centre Experience – The Journal of Pediatric Research
https://jpedres.org/articles/demographic-phenotypic-and-genotypic-features-of-alkaptonuria-patients-a-single-centre-experience/doi/jpr.20982
Alkaptonuria (AKU) is an autosomal recessively inherited disease caused by a deficiency of homogentisate 1,2-dioxygenase. This enzyme converts homogentisic acid (HGA) into maleylacetoacetic acid in the tyrosine degradation pathway. […] The underlying mechanism of joint destruction is the binding of HGA to collagen, followed by stiffness of the cartilage matrix and resulting in an additional load on the subchondral bone. […] AKU is characterized by HGA accumulation in tissues. The disease occurs as a result of a defect in the HGD gene. HGA is the main product of tyrosine and phenylalanine. The HGD gene breaks down HGA. […] The most common mutation was p.R58fs and the second was p.R225H. […] There is no definite therapeutic protocol or no effective treatment for this disease. However, ascorbic acid combined with a therapy of nitisinone with a dietary restriction of phenylalanine and tyrosine are the recommended modalities of treatment.
#15 Pigmentation Chemistry and Radical-Based Collagen Degradation in Alkaptonuria and Osteoarthritic Cartilage | Materials Science | ChemRxiv | Cambridge Open Engage
https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/60c7478e4c8919f2c9ad2d5a
Alkaptonuria (AKU) is a rare disease characterized by high levels of homogentisic acid (HGA). […] A molecular mechanism linking elevated HGA to ochronosis has not yet been found; the chemical identity of the pigment is still not known, nor the mechanism by which pigmentation induces degradation in the physico-mechanical properties of joint cartilage. […] Here we give key insight on HGA-derived pigment composition and collagen disruption in AKU cartilage. […] Moreover, we observed disruption of collagen triple helix, at the interstrand hydrogen bonds, in pigmented AKU human cartilage. […] Our results led us to propose a new mechanism for collagen degradation via glycyl radicals, the formation of which is enhanced in AKU due to the redox environment generated by pigmentation.
#16
https://www.omim.org/entry/203500
A number sign (#) is used with this entry because alkaptonuria (AKU) is caused by homozygous or compound heterozygous mutation in the homogentisate 1,2-dioxygenase gene (HGD; 607474) on chromosome 3q13. […] Alkaptonuria is an autosomal recessive metabolic disorder characterized by accumulation of homogentisic acid, leading to darkened urine, pigmentation of connective tissue (ochronosis), joint and spine arthritis, and destruction of the cardiac valves (summary by Vilboux et al., 2009). […] The transmission pattern of AKU in the families reported by Fernandez-Canon et al. (1996) was consistent with autosomal recessive inheritance. […] In patients with alkaptonuria, Fernandez-Canon et al. (1996) identified missense mutations in the homogentisate 1,2-dioxygenase gene that cosegregated with the disease (607474.0001, 607474.0002), and provided biochemical evidence that at least one of these missense mutations is a loss-of-function mutation. […] Ranganath et al. (2021) found that nitisinone treatment in a cohort of 51 patients with alkaptonuria reduced serum homogentisic acid, urine homogentisic acid, ochronosis scores, and alkaptonuria severity score index. Nitisinone also decreased aortic valve maximum velocity (Vmax) over time.
#17 Alkaptonuria – ThinkGenetic Foundation
https://thinkgenetic.org/diseases/alkaptonuria/
Alkaptonuria is inherited in an autosomal recessive manner. This means that both copies of the gene have to have changes for the person to show signs and symptoms of the disease. If only one copy of the gene has a change, the person is a carrier for Alkaptonuria and does not have the condition. […] Every person with Alkaptonuria will have high levels of HGA in their urine, darkened connective tissue, and arthritis. […] Alkaptonuria is progressive. Discolored urine is present at birth. The, ochronosis develops around 30 years of age, and arthritis begins around 50 years of age.
#18 Alkaptonuria – MD Searchlight
https://mdsearchlight.com/genetic-disorders/alkaptonuria/
Depending on the mutation, it can alter the function, structure, or solubility (ability to dissolve) of the HGD protein. […] In rare cases, this genetic disorder can be passed down from parents to their children in what’s known as autosomal dominant inheritance. […] Despite being one of the first genetic disorders identified as following Mendel’s laws of genetics, there is still no effective treatment for alkaptonuria, also known as AKU. The current care for AKU is aimed at controlling symptoms. […] The main goal of treatment is to minimize the buildup of a substance called homogentisic acid (HGA), which causes issues in the body. […] Research has suggested that a substance called nitisinone, commonly known as a weed killer, could be significantly beneficial in treating AKU. The body uses an enzyme called 4-hydroxyphenylpyrvute dioxygenase to convert a substance called hydroxyphenylpyruvate to homogentisic acid. Nitisinone blocks this conversion process, hence reducing the amount of homogentisic acid in the body.
#19 A novel deep intronic variant strongly associates with Alkaptonuria | npj Genomic Medicine
https://www.nature.com/articles/s41525-021-00252-2
The c.16-2063AC variant is likely to disrupt an SRSF5-binding site (TATCAGG) and then activate the inclusion of the cryptic exon. […] The active form of HGD is a delicate hexamer, and amino-acid residues involving protomer folding, hexamer assembly, and substrate binding have been shown to play important roles in HGD disease variants. […] Thr196 is a buried and conserved residue that is intolerant to missense variant, and the introduction of an Ile leads to the loss of key hydrogen bonds to Val198 and mild steric clashes. […] Gly362 is a buried residue located 10 from the active site and within 15 of the hexamer interface.
#19 A novel deep intronic variant strongly associates with Alkaptonuria | npj Genomic Medicine
https://www.nature.com/articles/s41525-021-00252-2
Alkaptonuria is a rare autosomal recessive inherited disorder of tyrosine metabolism, which causes ochronosis, arthropathy, cardiac valvular calcification, and urolithiasis. […] Mutation analyses of the homogentisate 1,2-dioxygenase gene (HGD) showed four novel variants c.16-2063AC, p.(Thr196Ile), p.(Gly344AspfsTer25), and p.(Gly362Arg) in six mutated alleles (83.3%). […] RNA sequencing revealed that c.16-2063AC activates a cryptic exon, causing protein truncation p.(Tyr5_Ile6insValTer17). […] The variant p.(Pro158Leu), which occurs at CpG dinucleotides, is thought to be a mutation hot spot. […] The frameshift variants p.(Gly344AspfsTer25) are predicted to be pathogenic. […] The two missense variants p.(Thr196Ile) and p.(Gly362Arg) are located in beta-strands of the HGD protein and have very low allele frequency in normal populations.
#20 Alkaptonuria | Nature Reviews Disease Primers
https://www.nature.com/articles/s41572-024-00498-x
The authors summarize data on AKU-causing variants in the largest cohort of clinically well described patients with AKU and in the first genotype-phenotype correlations study also demonstrate that the severity of AKU does not significantly depend on the residual activity of mutated HGD enzyme. […] This paper defines for the first time to our knowledge AKU as a novel type II AA amyloidosis and suggests the use of low doses of methotrexate to treat this comorbidity. […] The authors propose that collagen degradation in AKU occurs via transient glycyl radicals, and this process is enhanced due to the redox environment generated by pigmentation. […] This monograph is a comprehensive review of the discovery of the mode of action of nitisinone and its use for the treatment of inborn errors of tyrosine metabolism.
#20 Alkaptonuria | Nature Reviews Disease Primers
https://www.nature.com/articles/s41572-024-00498-x
Alkaptonuria is a rare inborn error of metabolism caused by the deficiency of homogentisate 1,2-dioxygenase activity. […] The consequent homogentisic acid (HGA) accumulation in body fluids and tissues leads to a multisystemic and highly debilitating disease whose main features are dark urine, ochronosis (HGA-derived pigment in collagen-rich connective tissues), and a painful and severe form of osteoarthropathy. […] Current basic and clinical research focuses on improving patient management and developing innovative therapies and implementing precision medicine strategies. […] The authors present the exposed collagen hypothesis to describe the mechanism of ochronotic pigmentation of the joint cartilages, and describe AKU as a fundamental disease that is, a rare genetic disease that is a gateway to understanding common conditions and human physiology.
#21 Alkaptonuria with Fracture Neck of Femur â A Case Report | Journal of Orthopaedic Case Reports
https://jocr.co.in/wp/2024/06/10/alkaptonuria-with-fracture-neck-of-femur-a-case-report/
The pathogenesis of alkaptonuria leading to osteoarthropathy is still unclear. It is found to be associated with loss of elasticity and increased hardness of hyaline cartilage. The ochronotic pigment gets impregnated into the cartilage causing it to break down into fragments, especially in weight-bearing areas like the hip. The bone changes in alkaptonuria are less severe than the cartilage changes. Even though the bone changes induced are similar to the changes in other connective tissues, the severity of the former appears to be limited because of calcification and bone remodeling. […] Ochronotic osteoarthropathy could cause premature arthropathy of the large and weight-bearing joints mainly in the spine, hips, knees, and shoulders. It affects the spine as early as the third decade and other joints often several years later; these could require joint replacement surgeries.
#22 Alkaptonuria | Doctor
https://patient.info/doctor/alkaptonuria.htm
This is an autosomal recessive condition of homogentisic acid oxidase deficiency, resulting from a set of inherited alleles on chromosome 3 (3q21-q23). […] There is an underlying defect of tyrosine metabolism causing accumulation of homogentisic acid. […] The disease loosens the cross-linking between collagen fibres and much of the pathology results from this. […] Deposits of pigmented polymers of homogentisic acid occur in many tissues, including cartilage, tendons, nail beds, eyelids, cheeks, axillae, genital regions, eardrums, larynx and buccal mucosa. […] Autopsy findings show that early changes include chondrocyte necrosis, pigment deposition in the cardiovascular system and fibrolipid components of atheromatous plaques. […] Pigmentation of the aortic and mitral valve cusps and valve rings is a result of intracellular and extracellular pigment deposition and is associated with calcification and clinically significant aortic stenosis.
#22 Alkaptonuria | Doctor
https://patient.info/doctor/alkaptonuria.htm
The value of persisting with this regime into adulthood is dubious. […] Nitisinone is an inhibitor of the enzyme 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, which mediates formation of homogentisic acid. Use has been reported to reduce excretion of the product but long-term safety is unproven. […] Cardiovascular problems occur due to interference with collagen.
#23 Alkaptonuria – UF Health
https://ufhealth.org/conditions-and-treatments/alkaptonuria
A defect in the HGD gene causes alkaptonuria. […] The gene defect makes the body unable to properly break down the amino acids tyrosine and phenylalanine. […] As a result, a substance called homogentisic acid builds up in the skin and other body tissues. […] The build-up of homogentisic acid in the cartilage causes arthritis in many adults with alkaptonuria. […] Homogentisic acid also can build up on the heart valves, especially the mitral valve. […] Coronary artery disease may develop earlier in life in people with alkaptonuria.
#24 Alkaptonuria: Causes, Symptoms and Diagnosis
https://www.healthline.com/health/alkaptonuria
Alkaptonuria is a rare inherited disorder. It occurs when your body cant produce enough of an enzyme called homogentisic dioxygenase (HGD). This enzyme is used to break down a toxic substance called homogentisic acid. […] When you dont produce enough HGD, homogentisic acid builds up in your body. The buildup of homogentisic acid causes your bones and cartilage to become discolored and brittle. […] Alkaptonuria is caused by a mutation on your homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD) gene. Its an autosomally recessive condition. […] The buildup also causes your blood vessels to harden. This raises your risk of high blood pressure. […] There are many therapies that have been tried, but unfortunately they havent been proven to be effective, and may be harmful or unhelpful in the long term. […] The World Institutes of Health reports adults can experience a buildup of homogentisic acid in cartilage, resulting in arthritis.
#25 Alkaptonuria / Metabolic Diseases / Types of brain injury – brain disorders | Braininjury-explanation.com
https://www.braininjury-explanation.com/types-of-brain-injury-brain-disorders/metabolic-diseases/alkaptonuria
Alkaptonuria (AKU) is a rare metabolic disorder caused by a genetic abnormality that results in a deficiency of the enzyme homogentisate dioxygenase. […] This enzyme is essential for breaking down homogentisic acid (HGA), an intermediate in the metabolism of certain amino acids. When this enzyme is missing, homogentisic acid builds up in the body, which can lead to various health problems. […] The buildup of the enzyme HGA can harden and damage the blood vessels and heart valves, which can lead to a heart complication such as heart failure. […] In rare cases, the buildup of homogentisic acid can also affect the brain. This can lead to neurological complications. Symptoms such as memory problems, cognitive decline or motor disorders. A possible link between AKU and Parkinson’s disease has been identified. A study has determined that Parkinson’s disease occurs approximately 20 times more often in people with Alkaptonuria than in people who do not suffer from Alkaptonuria.
#26 Alkaptonuria – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560571/
The homogentisic acid oxidase is involved in the metabolism of the tyrosine and phenylalanine. Tyrosine is mainly necessary for specific functions, such as melanin, hormone, and several proteins, but the most majority is unused and finally generates acetoacetate and malate. In AKU, the HGD cannot form 4-maleylacetoacetate from homogentisic acid; therefore, the level of homogentisic acid in the blood will rise 100 times than normal, even though the kidneys eliminate a plentiful amount. The HGD converts to benzoquinone acetic acid, which produces polymers that match the skin pigment melanin. These accumulate in the collagen. This process of deposition is called ochronosis. […] Ochronotic pigment deposits bind to connective tissues of various organs leading to the destruction of joints, valves, and intima of vessels. The pathological effects of ochronosis include arthritis, increased incidence of renal, prostatic, gall bladder stones, ruptures of muscle, tendons, and ligaments.
#27 Alkaptonuria | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/17363
Ochronotic pigment deposits bind to connective tissues of various organs leading to the destruction of joints, valves, and intima of vessels. […] The pathological effects of ochronosis include arthritis, increased incidence of renal, prostatic, gall bladder stones, ruptures of muscle, tendons, and ligaments.
#28 Identification of Potential Inhibitors for the Treatment of Alkaptonuria Using an Integrated In Silico Computational Strategy
https://www.mdpi.com/1420-3049/28/6/2623
Recently, AKU has been categorized as secondary amyloidosis because of the deposition of serum amyloid A (SAA) fibers. The SAA is a biomarker of inflammation as produced at 100â1000 times in higher amounts than normal plasma levels during chronic inflammation. […] The disease can be diagnosed by measuring the excretory level of HGA in urine which is estimated to be 8 g/day. However, the normal urine levels of HGA in healthy individuals are <1.1 Î¼mol/L as compared to AKU patients in which millimolar levels of HGA exists. [...] To date, alkaptonuria is without a specific cure; however, it is being managed via physiotherapy, painkillers, and surgery for replacing joints. Additionally, several studies have reported the use of nitisinone, which is a US Food and Drug Administration (FDA)-approved drug for tyrosinemia type 1, to ameliorate AKU by arresting ochronosis.
#29 Alkaptonuria
https://flipper.diff.org/app/items/info/6243
Homogentisic acid is a natural intermediary of the metabolism of tyrosine. Hepatic homogentisate 1,2-dioxygenase (coded by the HGD gene) metabolises homogentisic acid into 4-maleylacetoacetate. Alkaptonuria arises in people who have inherited, in an autosomal recessive manner, two abnormal HGD genes: one from each parent. Numerous different HGD mutations have been identified. […] Coinheritance of either neonatal severe hyperparathyroidism or sucrase-isomaltase deficiency and alkaptonuria provided a candidate location for the mutated genes on chromosome 3. Homozygosity mapping with polymorphic loci identified a 16 centiMorgan region on chromosome 3q that contains the alkaptonuria gene. […] In a patient who underwent a liver transplant for an unrelated problem, alkaptonuria resolved and joint disease stabilised after the transplant, confirming that the liver is the main site of homogentisic acid production in alkaptonuria.
#30 Ochronosis – Alkaptonuria and Exogenous – Dermatology Advisor
https://www.dermatologyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/dermatology/ochronosis-alkaptonuria-and-exogenous/
Alkaptonuria (AKU) is a rare autosomal recessive disease of tyrosine metabolism that is caused by a deficiency of the enzyme homogentisic acid oxidase (HGAO). […] Alkaptonuria is caused by deficiency of renal and hepatic homogentisate 1,2-dioxygenase, an enzyme that converts homogentisic acid (HGA) to malylacetoacetic acid in the phenylalanine and tyrosine degradation pathway. It is inherited in an autosomal recessive pattern. […] Because of the enzymatic block, HGA is oxidized and polymerized by the enzyme polyphenol oxidase, present in skin and cartilage, to the active product benzoquinone acetic acid. This melanin-like product is believed to bind irreversibly to collagen. […] There are several theories that attempt to explain the clinical manifestations of AKU. It seems that HGA inhibits several important enzymes such as lysyl hydroxylase for the cross-linking of collagen fibers; HGA and its oxidation products may also act as chemical irritants or physically bind to connective tissue, resulting in weakness, inflammation, and degeneration.
#31
https://omim.org/entry/203500
Studying 4 alkaptonuria patients from Slovakia, where alkaptonuria has a notably high frequency, Gehrig et al. (1997) found 2 novel mutations in the HGD gene (607474.0003, 607474.0004). […] Other mutations in the HGD gene were identified in patients with alkaptonuria by Beltran-Valero de Bernabe et al. (1998, 1999), Muller et al. (1999), Rodriguez et al. (2000), Zatkova et al. (2000), and Phornphutkul et al. (2002). […] Nitisinone is a triketone herbicide that inhibits 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase by rapid, avid binding that is reversible. The agent had been approved by the FDA for the treatment of tyrosinemia type I.
#32
https://link.springer.com/article/10.1007/s00198-020-05671-y
Osteoporosis and fractures are common features of alkaptonuria. […] A large cohort of alkaptonuria (AKU) patients was studied to better recognise and characterise osteoporosis and fractures in AKU. […] Osteopenia and fragility fractures are common in AKU. Anti-resorptive therapy increased BMD in AKU without decreasing fragility fractures. Bone densitometry measurements by DXA are less reliable than quantitative CT at the LS in AKU.
#33
https://journals.lww.com/annals-of-medicine-and-surgery/fulltext/2024/05000/a_shocking_intraoperatively_diagnosis_of.95.aspx
The diagnosis of alkaptonuria is performed by a histopathologic examination of affected tissues in addition to the evaluation of the homogentisic acid amount in the urine. […] Alkaptonuria is a rare metabolic disease characterized by the accumulation of HA in cartilages causing OA and eventually osteoarthritis. […] There is no satisfactory treatment or prophylactic treatment for alkaptonuria. […] Despite the treatment being only symptomatic and focused on the effects of OA, trying to minimize types of foods containing tyrosine and phenylalanine has been revealed to be effective in limiting symptoms of ochronotic arthritis. […] The osteoporosis mechanism in Alkaptonuria is well explained by a decline in osteoprotegerin and the activation of osteoclasts along with an increase in receptor activator of nuclear factor-kappa ligand. […] Several studies reported good functional results for joint arthroplasty in OA, similar to osteoarthritis patients without ochronosis.