Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tymolol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tymololu

Tymolol jest substancją aktywną z grupy beta-adrenolityków szeroko stosowaną w okulistyce, głównie w leczeniu jaskry. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tymololu oparte są na licznych badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, które dostarczają kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu tymololu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. W badaniach jednorocznych i dwuletnich prowadzonych na królikach i psach, którym podawano tymolol miejscowo do oka, nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych w obrębie narządu wzroku.² Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) maleinianu tymololu podawanego doustnie wynoszą 1190 mg/kg masy ciała dla samic myszy i 900 mg/kg masy ciała dla samic szczurów.³

W badaniach toksyczności chronicznej na psach i szczurach, którym długotrwale podawano wysokie dawki tymololu, obserwowano jedynie bradykardię oraz zwiększenie masy serca, nerek i wątroby, jednak nie stwierdzono innych istotnych zmian patologicznych.⁴

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności tymololu nie wykazały jego istotnego potencjału mutagennego. Maleinian tymololu nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vivo u myszy w teście mikrojądrowym oraz w badaniu cytogenetycznym przy dawkach do 800 mg/kg masy ciała, ani w badaniach in vitro w teście transformacji komórek nowotworowych przy stężeniach do 100 μg/ml.⁵

W teście Amesa, tymolol stosowany w najwyższych stężeniach (5000 i 10000 μg/płytkę) powodował statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie częstości występowania rewertantów szczepu testowego TA100, jednak bez wyraźnej zależności od dawki. Współczynnik liczby rewertantów w grupie testowej do liczby rewertantów w grupie kontrolnej nie osiągał wartości 2, która jest zazwyczaj uznawana za kryterium pozytywnego wyniku testu Amesa.⁶

W badaniach potencjalnego działania rakotwórczego na szczurach, którym podawano maleinian tymololu doustnie przez 2 lata, zaobserwowano statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących dawkę 300 mg/kg masy ciała/dobę (300 razy większą od maksymalnej dawki doustnej zalecanej do stosowania u ludzi). Podobnych zmian nie obserwowano u szczurów otrzymujących dawki 25 i 100 razy większe od maksymalnej dawki doustnej zalecanej do stosowania u ludzi.⁷

W badaniu na myszach, którym podawano maleinian tymololu doustnie przez cały okres życia, zaobserwowano statystycznie istotny (p≤0,05) wzrost częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów płuc, łagodnych polipów macicy i gruczolakoraków sutka u samic otrzymujących dawkę 500 mg/kg masy ciała/dobę (500 razy większą od maksymalnej dawki doustnej zalecanej do stosowania u ludzi). Nie stwierdzono działania rakotwórczego przy dawkach 5 lub 50 mg/kg masy ciała/dobę.⁸

Zwiększona częstość występowania gruczolakoraków sutka była związana ze zwiększeniem stężenia prolaktyny w surowicy samic myszy otrzymujących tymolol w dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to zjawisko charakterystyczne dla gryzoni, którego nie obserwowano u myszy otrzymujących dawkę 5 lub 50 mg/kg/dobę. U ludzi nie stwierdzono związku pomiędzy stężeniami prolaktyny w surowicy a występowaniem guzów sutka. Ponadto, u dorosłych kobiet otrzymujących doustnie dawki do 60 mg maleinianu tymololu (maksymalne dawki zalecane u ludzi) nie występowały klinicznie znaczące zmiany stężenia prolaktyny w surowicy.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu tymololu na reprodukcję i płodność u szczurów nie wykazały negatywnego wpływu na płodność samców i samic przy dawkach do 150 razy większych od maksymalnej doustnej dawki zalecanej do stosowania u ludzi.¹⁰

W badaniach nad działaniem teratogennym tymololu przeprowadzonych na myszach, szczurach i królikach nie wykazano jego potencjału teratogennego.¹¹

W badaniach na zwierzętach wykazano, że beta-adrenolityki (w tym tymolol) mogą zmniejszać przepływ krwi przez pępowinę, zmniejszać wzrost płodu, opóźniać kostnienie i zwiększać wskaźnik zgonów płodów i noworodków.¹² Badania toksyczności reprodukcyjnej tymololu wykazały opóźnienie kostnienia u płodów szczurów przy braku niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy (przy stosowaniu dawek 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną) i zwiększenie resorpcji płodów u królików (przy stosowaniu dawek 14000 razy przekraczających dawkę kliniczną).¹³

Wpływ na gojenie się ran rogówki

W badaniach przeprowadzonych na królikach i małpach stwierdzono, że tymolol może hamować proces gojenia się ran rogówki, jeśli podawany jest częściej niż raz na dobę.¹⁴ Obserwacje te są istotne z punktu widzenia klinicznego, szczególnie u pacjentów po zabiegach okulistycznych lub z uszkodzeniami rogówki.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tymololu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵ Tymolol był również badany w licznych kombinacjach z innymi substancjami aktywnymi stosowanymi w okulistyce (m.in. latanoprostem, dorzolamidem, bimatoprostem, trawoprostem), a wyniki tych badań konsekwentnie potwierdzały akceptowalny profil bezpieczeństwa takich produktów złożonych.¹⁶

Badania interakcji tymololu z innymi składnikami leków okulistycznych

W badaniach przedklinicznych oceniano również bezpieczeństwo stosowania tymololu w skojarzeniu z innymi substancjami aktywnymi używanymi w okulistyce. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki takich badań.

Tymolol w skojarzeniu z latanoprostem

W badaniach na królikach nie obserwowano żadnych niepożądanych objawów ogólnych ani ocznych podczas miejscowego stosowania produktu złożonego zawierającego latanoprost i tymolol lub podczas jednoczesnego stosowania roztworów obu tych substancji w postaci kropli do oczu.¹⁷ Podczas gdy latanoprost nie wpływał na gojenie ran rogówki u królików, tymolol hamował ten proces, jeśli był podawany częściej niż raz na dobę.¹⁸

Tymolol w skojarzeniu z dorzolamidem

Nie stwierdzono występowania żadnych działań niepożądanych w obrębie oka u zwierząt, którym podawano miejscowo roztwór oftalmiczny zawierający dorzolamidu chlorowodorek i tymololu maleinian lub jednocześnie podawano te dwie substancje.¹⁹

Tymolol w skojarzeniu z bimatoprostem

Badania toksyczności okulistycznej po wielokrotnym podaniu produktu zawierającego bimatoprost i tymolol nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.²⁰

Tymolol w skojarzeniu z trawoprostem

U małp wykazano, że podawanie produktu zawierającego trawoprost i tymolol dwa razy na dobę powodowało zwiększenie szpary powiekowej i zwiększenie pigmentacji tęczówki, podobne do obserwowanego podczas podawania prostanoidów do oka.²¹

Tymolol w skojarzeniu z tafluprostem

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań farmakokinetyki produktu zawierającego tafluprost i tymolol po podaniu do oka, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.²²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie licznych przeprowadzonych badań przedklinicznych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój, można stwierdzić, że tymolol posiada akceptowalny profil bezpieczeństwa stosowania. Wyniki badań farmakologicznych, genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały szczególnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu dawek klinicznych.²³

Należy zauważyć, że w niektórych badaniach na zwierzętach obserwowano efekty niepożądane, jednak występowały one przy ekspozycji na poziomach wielokrotnie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla klinicznego zastosowania tymololu.²⁴

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego są obserwacje dotyczące hamowania procesu gojenia ran rogówki przez tymolol przy częstym podawaniu (częściej niż raz na dobę), co może mieć znaczenie w kontekście leczenia pacjentów po zabiegach okulistycznych lub z uszkodzeniami rogówki.²⁵

Badania skojarzonych preparatów zawierających tymolol z innymi substancjami aktywnymi stosowanymi w okulistyce (np. latanoprostem, dorzolamidem, bimatoprostem, trawoprostem czy tafluprostem) również potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa takich kombinacji w badaniach przedklinicznych.²⁶