Właściwości farmakokinetyczne
Tymolol

Właściwości farmakokinetyczne tymololu

Tymolol jest substancją czynną powszechnie stosowaną w kroplach do oczu w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie

Tymolol podany w postaci kropli do oczu penetruje do oka oraz wchłania się w znacznym stopniu do krążenia ogólnego. Biodostępność tymololu po podaniu miejscowym w postaci roztworu do oka wynosi około 50% w porównaniu do podania doustnego i nie podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, tak jak ma to miejsce po podaniu tego związku drogą doustną.²

Po podaniu miejscowym tymololu do oka, lek jest wchłaniany przez rogówkę, a część dawki przedostaje się do krążenia ogólnego. Tymolol podany w roztworze do worka spojówkowego ulega częściowemu wchłanianiu do krwiobiegu przede wszystkim poprzez dobrze ukrwioną śluzówkę nosogardzieli, dokąd przedostaje się część produktu.³

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osób maksymalne stężenie tymololu w osoczu po miejscowym podaniu tymololu w postaci 0,5% roztworu kropli do oczu osiągało wartość około 1 ng/ml po 10-20 minutach od aplikacji. Stężenie to zostało zaobserwowane po podaniu jednej kropli leku do każdego oka raz na dobę (dawka dzienna około 300 μg/dobę).^{4 5}

W badaniu z udziałem sześciu osób, którym podawano dwukrotnie w ciągu doby 0,5% roztwór tymololu przez 8 dni, oznaczone stężenie w osoczu wynosiło około 0,40 ng/ml (po dawce podawanej rano 0,46 ng/ml, a po dawce podawanej wieczorem 0,35 ng/ml).^{6 7}

Maksymalne stężenie tymololu w cieczy wodnistej oka osiągane jest po około 1 godzinie od miejscowego podania kropli. W badaniu u pacjentów poddawanych zabiegowi chirurgicznego usunięcia zaćmy, szczytowe stężenie tymololu w cieczy wodnistej po podaniu 0,5% roztworu wynosiło 898 ng/ml po 1 godzinie od aplikacji.^{8 9}

Działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe tymololu rozpoczyna się po 10-30 minutach od wkroplenia, a największy spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego występuje po 1-2 godzinach. Działanie kliniczne utrzymuje się do 24 godzin po jednorazowym zastosowaniu miejscowym.^{10 11}

Dystrybucja

Tymolol po wchłonięciu do krwiobiegu jest dystrybuowany w organizmie. Frakcja tymololu związana z białkami osocza jest niewielka i wynosi tylko około 10%, co wskazuje na niski stopień wiązania z białkami. Stała dysocjacji (pKa) wynosi 9,0.¹²

Tymolol przenika przez łożysko oraz do mleka ludzkiego. Ze względu na niezbyt wysoką lipofilność związku, tymolol w małym stopniu przenika przez barierę krew-mózg.¹³

Badania przeprowadzone na królikach wykazały, że tymolol jest eliminowany z cieczy wodnistej znacznie szybciej niż z zawierającej pigment tkanki tęczówki i ciała rzęskowego.^{14 15}

W badaniu na królikach, maksymalna radioaktywność związana z tymololem w cieczy wodnistej została osiągnięta po 30 minutach od podania znakowanego izotopem tymololu.¹⁶

Metabolizm

Tymolol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm zachodzi głównie dwiema drogami:¹⁷

• Pierwsza droga prowadzi do powstania etanolaminowego łańcucha bocznego w pierścieniu tiadiazolowym.
• Druga droga prowadzi do wytworzenia etanolowego łańcucha bocznego przy atomie azotu pierścienia morfolinowego oraz drugiego podobnego łańcucha bocznego z grupą karbonylową, sąsiadującego z atomem azotu.

¹⁸

Metabolity tymololu powstają przede wszystkim w wątrobie i są to głównie takie związki jak hydroksyetyloamino- i hydroksyetyloglikoaminopochodne, które są wynikiem hydroksylacji łańcucha bocznego cząsteczki (nieaktywne metabolity) i są wydalane z moczem.¹⁹

Metabolizm tymololu zachodzi z udziałem izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450.^{20 21}

Eliminacja

Okres półtrwania tymololu w osoczu krwi wynosi około 4-6 godzin.^{22 23} W niektórych badaniach wskazuje się na okres półtrwania wynoszący około 7 godzin.²⁴

W badaniach farmakokinetycznych po podaniu trawoprost + tymolol, wartość t_1/2 tymololu w osoczu po podaniu do worka spojówkowego wynosiła 4 godziny.²⁵

Tymolol jest eliminowany z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu zachodzącego w wątrobie. Metabolity tymololu wraz z częścią niezmienionego leku (około 20% dawki) są wydalane głównie przez nerki z moczem.^{26 27}

Stopień uszkodzenia czynności wydalniczej nerek nie wpływa w znaczącym stopniu na eliminację tymololu i na parametry farmakokinetyczne wyznaczone dla tymololu.²⁸

Farmakokinetyka u dzieci i osób starszych

Badania farmakokinetyczne u dzieci wymagają szczególnej uwagi ze względu na różnice fizjologiczne w porównaniu do dorosłych. Jak wykazano u dorosłych, około 80% każdej kropli podanej do oka przechodzi do układu nosowo-łzowego, skąd poprzez błonę śluzową nosa, spojówkę, przewód nosowo-łzowy, jamę nosowo-gardłową, jelito lub poprzez skórę na którą wypłynął nadmiar łez, może wchłaniać się do krążenia ogólnego.²⁹

U dzieci należy brać pod uwagę następujące czynniki:³⁰

• Objętość krwi u dzieci jest mniejsza niż u dorosłych, co może prowadzić do większych stężeń leku we krwi w następstwie wchłonięcia kropli do oczu.
• Noworodki mają niewykształcone szlaki enzymatycznych przemian metabolicznych, co może prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji i nasilenia działań niepożądanych.

³¹

Ograniczone dane wskazują, że stężenia tymololu w osoczu u dzieci, a zwłaszcza u niemowląt po podaniu kropli o stężeniu 0,25%, znacznie przekraczały stężenia u dorosłych, występujące po podaniu kropli do oczu o stężeniu 0,5%, co przypuszczalnie może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, takich jak skurcz oskrzeli i bradykardia.^{32 33}

Interakcje farmakokinetyczne w preparatach złożonych

W preparatach złożonych zawierających tymolol i inne substancje czynne, takie jak latanoprost, bimatoprost, dorzolamid czy trawoprost, nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymololem a tymi lekami.^{34 35}

W przypadku kombinacji latanoprostu i tymololu obserwowano tendencję do utrzymywania się 2-krotnie większych stężeń kwasu latanoprostowego w cieczy wodnistej po upływie 1 do 4 godzin od podania obu substancji w terapii skojarzonej, w porównaniu z monoterapią.^{36 37}

Parametry farmakokinetyczne w tabelach

Właściwości farmakokinetyczne tymololu w połączeniach z innymi lekami

Tymolol jest często stosowany w połączeniach z innymi substancjami aktywnymi w kroplach do oczu, co pozwala na uzyskanie lepszego efektu terapeutycznego w leczeniu jaskry. Poniżej opisano właściwości farmakokinetyczne tymololu w produktach złożonych zawierających różne substancje czynne.³⁸

Tymolol z latanoprostem

W badaniach farmakokinetycznych preparatów zawierających tymolol i latanoprost nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy tymi substancjami. Jedyną znaczącą różnicą była tendencja do utrzymywania się około 2-krotnie większych stężeń kwasu latanoprostowego w cieczy wodnistej po upływie 1 do 4 godzin od podania preparatu złożonego, w porównaniu z monoterapią latanoprostem.^{39 40}

Tymolol z bimatoprostem

W badaniach farmakokinetycznych produktów zawierających tymolol i bimatoprost stwierdzono, że wchłanianie ogólnoustrojowe poszczególnych składników leku było bardzo małe i nie było zmienione pod wpływem skojarzonego podawania w postaci jednego produktu.⁴¹

W 12-miesięcznych badaniach, w których mierzono wchłanianie ogólnoustrojowe, nie zaobserwowano kumulowania się żadnego ze składników leku.⁴²

Tymolol z dorzolamidem

W badaniach preparatów zawierających tymolol i dorzolamid, po podaniu miejscowym tymololu małeianianu w postaci 0,5% roztworu dwa razy na dobę, najwyższe średnie stężenie w osoczu po podaniu dawki porannej wynosiło 0,46 ng/ml, a po podaniu dawki wieczornej 0,35 ng/ml.^{43 44}

Tymolol z trawoprostem

W badaniach farmakokinetycznych produktów zawierających trawoprost i tymolol, podczas podawania kropli do oczu raz na dobę, średnia wartość Cmax tymololu w stanie stacjonarnym wynosiła 1,34 ng/ml, a wartość Tmax wynosiła około 0,69 godziny.^{45 46}

Okres półtrwania eliminacji tymololu w osoczu po podaniu do worka spojówkowego produktu zawierającego trawoprost i tymolol wynosi 4 godziny.^{47 48}

Tymolol z tafluprostem

W badaniach farmakokinetycznych produktu zawierającego taflupost i tymolol u zdrowych ochotników, stężenie tymololu w osoczu osiągnęło maksimum po medianie Tmax wynoszącej 15 i 37,5 minuty po podaniu produktu, odpowiednio, w dniu 1 i dniu 8. Średnia wartość AUC0-ost. tymololu w monoterapii wynosiła 5750±2440 pg*godz./ml, a w produkcie złożonym 4560±2980 pg*godz./ml. Średnie Cmax w monoterapii wynosiło 1100±550 pg/ml, a w produkcie złożonym 840±520 pg/ml.⁴⁹

Mniejsza ekspozycja na tymolol w osoczu przy stosowaniu produktu złożonego zawierającego taflupost i tymolol wydaje się wynikać z podawania raz na dobę, w porównaniu do podawania dwa razy na dobę przy monoterapii tymololem.^{50 51}

Tymolol z brymonidyną

W badaniach produktu zawierającego tymolol i brymonidynę nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic pod względem AUC pomiędzy brymonidyną i tymololem stosowanymi w monoterapii lub w produkcie złożonym. Średnie stężenia maksymalne (Cmax) tymololu w osoczu krwi po podaniu produktu złożonego wynosiły 0,406 ng/ml.⁵²