Właściwości farmakodynamiczne
Tymolol

Właściwości farmakodynamiczne tymololu – mechanizm działania

Tymolol jest nieselektywnym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych (β-adrenolitykiem), działającym zarówno na receptory β1, jak i β2, bez istotnej wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania depresyjnego na mięsień sercowy ani działania miejscowo znieczulającego (stabilizującego błony komórkowe). Wiąże się on w sposób odwracalny z receptorem beta-adrenergicznym, blokując jego pobudzenie pochodzące ze źródeł wewnętrznych i zewnętrznych.¹

Tymolol obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) poprzez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym. Dokładny mechanizm działania nie jest w pełni poznany, jednak najprawdopodobniej polega na hamowaniu nasilonej syntezy cyklicznego AMP wywołanej przez endogenną stymulację beta-adrenergiczną.^{2 3}

Badania tonograficzne i fluorofotometryczne prowadzone u ludzi wskazują, że główne działanie tymololu jest związane ze zmniejszeniem wytwarzania cieczy wodnistej, choć w niektórych badaniach zaobserwowano również niewielkie zwiększenie możliwości jej odpływu.^{4 5}

W przeciwieństwie do leków zwężających źrenicę, tymolol zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe nie wpływając lub mając niewielki wpływ na akomodację i średnicę źrenicy. U pacjentów z zaćmą pozwala to uniknąć niewidzenia w obszarze wokół zmętnień soczewki, występującego w związku ze zwężeniem źrenicy.⁶

Szczegółowa charakterystyka właściwości farmakologicznych

Tymolol posiada podobne powinowactwo do dwóch głównych podtypów receptora, czyli β1 i β2. Receptory adrenergiczne występują w różnych częściach gałki ocznej: w rogówce, tęczówce, ciele rzęskowym oraz w drobnych naczyniach źrenicy i nerwie wzrokowym, i mają wpływ na wytwarzanie płynu śródgałkowego.⁷

Tymolol wykazuje działanie hamujące aktywność cyklazy adenylowej, co powoduje hamowanie przejścia ATP w cAMP, prowadząc do zmniejszenia czynności wydzielniczej komórek. Powodując skurcz naczyń krwionośnych doprowadzających krew do ciała rzęskowego, tymolol ogranicza wytwarzanie płynu. Tymolol wpływa też na proces ultrafiltracji.⁸

Nie stwierdzono istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza. W badaniach na królikach długotrwałe leczenie tymololem nie miało wpływu na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.⁹

Skuteczność kliniczna

Tymolol wykazuje działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe, zmniejszając zarówno podwyższone, jak i prawidłowe ciśnienie śródgałkowe. Początek działania farmakologicznego występuje szybko, po około 20 minutach po podaniu miejscowo do oka. Maksymalne obniżenie ciśnienia śródgałkowego następuje po 1 do 2 godzinach, a istotne jego zmniejszenie utrzymuje się do 24 godzin.¹⁰

W przypadku produktów złożonych zawierających tymolol wraz z innymi substancjami czynnymi (np. latanoprostem, trawoprostem, bimatoprostem, dorzolamidem), działanie rozpoczyna się w ciągu godziny od podania, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 6-8 godzin. Odpowiednie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego utrzymuje się do 24 godzin od podania leku.¹¹

Efektywność terapeutyczna

W przeprowadzonych badaniach klinicznych wykazano wyraźną skuteczność tymololu w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi substancjami czynnymi. W badaniach porównawczych preparatów złożonych zawierających tymolol i inną substancję czynną (np. latanoprost), zanotowano dodatkowe zmniejszenie średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego o 3,1 mmHg, 2,0 mmHg i 0,6 mmHg odpowiednio po 6-miesięcznym leczeniu produktem złożonym, monoterapią drugim składnikiem i monoterapią tymololem podawanym dwa razy na dobę.¹²

U niektórych pacjentów obserwowano osłabienie reakcji na leczenie w trakcie długotrwałego stosowania tymololu. Jest to zjawisko tachyfilaksji. Niemniej jednak, w długotrwałych badaniach klinicznych, w których obserwowano 164 pacjentów leczonych tymololem przez okres 3 lat, po osiągnięciu mniejszych wartości ciśnienia śródgałkowego, obserwowano jego stabilizację.^{13 14}

Porównanie sposobu dawkowania

Dostępne dane wskazują, że w przypadku produktów złożonych zawierających tymolol, podawanie wieczorne może być bardziej efektywne w obniżaniu IOP, niż stosowanie w godzinach porannych. Jednakże, przed zaleceniem konkretnej pory dawkowania należy uwzględnić tryb życia pacjenta i prawdopodobieństwo stosowania się do zaleceń.^{15 16}

Tymolol w kombinacjach z innymi substancjami aktywnymi

Tymolol w połączeniu z analogami prostaglandyn

Połączenie tymololu z analogami prostaglandyn, takimi jak latanoprost, trawoprost, bimatoprost czy tafluprost, wykazuje synergistyczne działanie w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Substancje te działają poprzez różne, uzupełniające się mechanizmy: tymolol zmniejsza wytwarzanie cieczy wodnistej, natomiast analogi prostaglandyn zwiększają jej odpływ.¹⁷

W przypadku latanoprostu, połączenie z tymololem prowadzi do obniżenia IOP poprzez dwojaki mechanizm. Latanoprost, jako analog prostaglandyny F2α i selektywny prostanoidowy agonista receptorów FP, prowadzi do obniżenia IOP głównie poprzez zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego oraz ułatwienie przepływu przez siateczkę beleczkowatą. Natomiast tymolol obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej.¹⁸

Podobnie działa połączenie tymololu z trawoprostem. Trawoprost, jako analog prostaglandyny F2α, jest pełnym agonistą o dużej wybiórczości i powinowactwie do receptora prostaglandynowego FP. Zmniejsza on ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i szlakiem naczyniówkowo-twardówkowym.¹⁹

W przypadku bimatoprostu, jest to syntetyczny prostamid, pod względem budowy zbliżony do prostaglandyny F2α, który nie działa poprzez żaden ze znanych receptorów prostaglandyn. Mechanizm działania bimatoprostu polega na zwiększaniu odpływu cieczy wodnistej oka poprzez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i nasilanie odpływu drogą naczyniówkowo-twardówkową.²⁰

Tafluprost, będący fluorowanym analogiem prostaglandyny F2α, jest bardzo silnym wybiórczym agonistą ludzkiego receptora prostaglandynowego FP. Wolny kwas tafluprostu, będący czynnym biologicznie metabolitem tafluprostu, obniża ciśnienie śródgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową.²¹

Tymolol w połączeniu z dorzolamidem

Kombinacja tymololu z dorzolamidem również wykazuje synergistyczne działanie w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Dorzolamidu chlorowodorek jest silnym inhibitorem ludzkiej anhydrazy węglanowej II. Hamowanie anhydrazy węglanowej w wyrostkach rzęskowych oka powoduje zmniejszenie objętości wydzielanej cieczy wodnistej, prawdopodobnie przez zmniejszenie szybkości powstawania jonów wodorowęglanowych i wynikającym z tego ograniczeniem transportu sodu i płynu. Połączone działanie dorzolamidu i tymololu powoduje większe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego niż każda z tych substancji podawana osobno.²²

Tymolol w połączeniu z brymonidyną

Połączenie tymololu z brymonidyną również wykazuje skuteczność w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Winian brymonidyny jest agonistą receptora alfa-2-adrenergicznego o 1000 razy bardziej wybiórczym działaniu na receptor alfa-2-adrenergiczny, niż na receptor alfa-1-adrenergiczny. Brymonidyna zmniejsza ciśnienie śródgałkowe przez nasilenie odpływu cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową oraz zmniejszenie jej wytwarzania. Łączne działanie brymonidyny i tymololu powoduje dodatkowe zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego w porównaniu do stosowania każdej z substancji czynnych osobno.²³

Wyniki badań klinicznych

W 12-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost i tymolol raz na dobę rano wynosiło 8-10 mmHg.²⁴

W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z jaskrą lub nadciśnieniem ocznym średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu zawierającego trawoprost i tymolol raz na dobę rano wynosiło 9-12 mmHg i było o 2 mmHg większe niż po stosowaniu trawoprostu raz na dobę oraz o 2-3 mmHg większe niż po stosowaniu tymololu dwa razy na dobę.²⁵

W 6-miesięcznym badaniu porównującym działanie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe produktu zawierającego tafluprost i tymolol z jednoczesnym podawaniem 0,0015% roztworu tafluprostu i 0,5% roztworu tymololu, średnie zmniejszenie IOP w ciągu dnia wynosiło 8 mmHg w obu grupach.²⁶

W badaniach bimatoprostu z tymololem, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu 12 tygodni wahało się od -9,16 do -7,98 mmHg w grupie pacjentów stosujących preparat złożony.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane na temat stosowania tymololu u dzieci i młodzieży. W jednym małym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym na grupie 105 dzieci w wieku 12 dni – 5 lat (z czego u 71 stosowano tymolol), wykazano pewien stopień skuteczności tymololu stosowanego w leczeniu krótkotrwałym, we wskazaniach pierwotna jaskra wrodzona i pierwotna jaskra młodzieńcza.²⁸

W przypadku połączenia tymololu z dorzolamidem, przeprowadzono 3-miesięczne kontrolowane badanie, którego głównym celem było udokumentowanie bezpieczeństwa stosowania u dzieci poniżej 6 lat. W badaniu 30 pacjentów w wieku od 2 do 6 lat, u których ciśnienie wewnątrzgałkowe było niedostatecznie kontrolowane mimo monoterapii dorzolamidem lub tymololem, otrzymywało produkt złożony. Nie określono jednak skuteczności leczenia u tych pacjentów. Produkt był ogólnie dobrze tolerowany – 19 pacjentów ukończyło leczenie, natomiast 11 musiało je przerwać z powodu zabiegu operacyjnego, zmiany leku lub z innych względów.²⁹

Dla większości preparatów złożonych z tymololem (np. tafluprostu z tymololem, bimatoprostu z tymololem, trawoprostu z tymololem) nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku 0-18 lat.^{30 31}