Działania niepożądane
Topiramat

Działania niepożądane topiramatu – wprowadzenie

Topiramat jest lekiem przeciwpadaczkowym, stosowanym również w profilaktyce migreny, który działa poprzez wpływ na kanały sodowe, receptory GABA i modulację receptorów glutaminianergicznych. Bezpieczeństwo stosowania topiramatu zostało ustalone na podstawie obszernych badań klinicznych obejmujących ponad 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 otrzymujących placebo) uczestniczących w 20 badaniach z podwójną ślepą próbą oraz 2847 pacjentów biorących udział w 34 badaniach z otwartą próbą. Badania dotyczyły zastosowania topiramatu w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak również w monoterapii padaczki i profilaktyce migreny.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących z częstością >5% i z większą częstością niż w grupie placebo) podczas stosowania topiramatu należą: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie procesów myślowych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia uwagi, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, drażliwość oraz zmniejszenie masy ciała.^{5% i większej od obserwowanej w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy i smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.”>2}

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych oraz w obserwacjach porejestracyjnych zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

<sup data-drug="Etopro" data-section="Działania niepożądane" title="Uszeregowane są według następującej częstości występowania: Bardzo często ≥ 1/10, Często ≥ 1/100 do < 1/10, Niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100, Rzadko ≥ 1/10 000 do 3

Szczegółowa tabela działań niepożądanych topiramatu

* Działania niepożądane zidentyfikowane jako zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość ich występowania została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych lub została obliczona, jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniach klinicznych.⁴

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia neurologiczne

Wśród najczęstszych działań niepożądanych związanych z układem nerwowym obserwuje się parestezje (mrowienie, drętwienie, uczucie ciepła lub zimna, szczególnie w kończynach), senność oraz zawroty głowy. Parestezje występują w sposób zależny od dawki i najczęściej są opisywane jako mrowienie w dłoniach i stopach. Objawy te mają zazwyczaj łagodne nasilenie u większości pacjentów (80-86%) i utrzymują się przez około 3 miesiące, ustępując samoistnie u około 75-80% pacjentów podczas kontynuowania leczenia.⁵

Do istotnych zaburzeń neurologicznych należą również zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, a także zaburzenia kognitywne i upośledzenie funkcji psychomotorycznych, które występują często (≥1/100 do <1/10). Rzadziej obserwuje się zmniejszony poziom świadomości, drgawki typu grand mal czy zaburzenia mowy.⁶

Zaburzenia psychiczne

Depresja jest bardzo częstym (≥1/10) działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem topiramatu. W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) występowało zależne od dawki większe ryzyko zdarzeń niepożądanych wskazujących na zaburzenia psychiczne podczas leczenia. Większość (94%) działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁷

Do często występujących zaburzeń psychicznych należą: spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenia ekspresji mowy, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja oraz zmiany nastroju. Szczególnej uwagi wymagają niezbyt często występujące myśli samobójcze i próby samobójcze. Podczas stosowania topiramatu zgłaszano również omamy, zaburzenia psychotyczne, apatię, a także zaburzenia snu.⁸

Zaburzenia metaboliczne

Stosowanie topiramatu wiąże się z ryzykiem wystąpienia kwasicy metabolicznej, hipokaliemii oraz jadłowstrętu. Opisywano również przypadki kwasicy hiperchloremicznej, hiperamonemii oraz encefalopatii związanej z hiperamonemią. Te ostatnie są raportowane z nieznaną częstością występowania.⁹

Zaburzenia oka

Często obserwuje się nieostre widzenie, podwójne widzenie oraz zaburzenia widzenia. Rzadziej występuje zmniejszona ostrość widzenia, krótkowzroczność oraz suchość oka. W rzadkich przypadkach notowano jaskrę z zamkniętym kątem przesączania, która jest potencjalnie poważnym powikłaniem wymagającym natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Do bardzo często występujących działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą nudności i biegunka. Często zgłaszane są również wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha oraz uczucie suchości w jamie ustnej. Rzadziej notuje się zapalenie trzustki, które stanowi potencjalnie poważne powikłanie.¹¹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Podczas terapii topiramatem często obserwuje się kamicę nerkową, częstomocz oraz dyzurię. W badaniach klinicznych zaobserwowano zmiany w parametrach nerkowych. Wpływ na czynność nerek może objawiać się poprzez zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny oraz zmianę wskaźnika albuminy do kreatyniny w moczu.¹²

U pacjentów leczonych topiramatem zaobserwowano również zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o około 15% po 4-8 tygodniach leczenia. Stężenie kreatyniny następnie stopniowo się zmniejszało, ale pozostawało podwyższone w stosunku do wartości początkowych.¹³

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często występującymi działaniami niepożądanymi są łysienie, wysypka i świąd. Rzadziej obserwuje się brak potu, pokrzywkę, rumień oraz przebarwienia skóry. W rzadkich przypadkach opisywano ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka, które są stanami zagrażającymi życiu i wymagającymi natychmiastowego przerwania leczenia.¹⁴

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży działania niepożądane zgłaszane są częściej (≥2-krotnie) niż u osób dorosłych. Do specyficznych dla tej grupy wiekowej reakcji niepożądanych należą:

• zmniejszony apetyt
• zwiększony apetyt
• kwasica hiperchloremiczna
• hipokaliemia
• zaburzenia zachowania
• napady agresji
• apatia
• zaburzenia zasypiania
• myśli samobójcze
• zaburzenia koncentracji
• letarg
• zaburzenia rytmu okołodobowego
• sen niskiej jakości
• nasilone łzawienie
• bradykardia zatokowa
• nieprawidłowe odczucia
• zaburzenia chodu

^{2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo to: zmniejszony apetyt, zwiększony apetyt, kwasica hiperchloremiczna, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, napady agresji, apatia, trudności z zaśnięciem, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji, letarg, zaburzenia rytmu okołodobowego, sen niskiej jakości, nasilone łzawienie, bradykardia zatokowa, nieprawidłowe odczucia, zaburzenia chodu.”>15}

Działania niepożądane odnotowane wyłącznie u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmują:

• eozynofilię
• nadaktywność psychoruchową
• zawroty głowy
• wymioty
• hipertermię
• gorączkę
• trudności w uczeniu się

¹⁶

Niebezpieczne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Działania niepożądane zagrażające życiu

Do najpoważniejszych działań niepożądanych związanych z leczeniem topiramatem, które mogą stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, należą:

• Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka – ciężkie, potencjalnie śmiertelne reakcje skórne, które wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i intensywnej opieki medycznej.¹⁷
• Kwasica metaboliczna – szczególnie niebezpieczna u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, oddechowymi lub niewydolnością nerek.¹⁸
• Jaskra z zamkniętym kątem przesączania – może prowadzić do utraty wzroku, jeśli nie zostanie szybko rozpoznana i leczona.¹⁹
• Myśli i zachowania samobójcze – wymagające ścisłego monitorowania pacjentów, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zmian dawkowania.²⁰
• Hiperamonemia i encefalopatia związana z hiperamonemią – mogą prowadzić do zaburzeń świadomości i śpiączki.²¹
• Zapalenie trzustki – potencjalnie zagrażające życiu powikłanie wymagające natychmiastowej interwencji.²²
• Niewydolność wątroby – rzadkie, ale poważne powikłanie.²³

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Topiramat wchodzi w interakcje z innymi lekami, co może nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych:

• Jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy może nasilać działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy
• Równoczesne przyjmowanie inhibitorów anhydrazy węglanowej (np. acetazolamidu) zwiększa ryzyko kamicy nerkowej i kwasicy metabolicznej
• Połączenie z lekami moczopędnymi może nasilać hipokaliemię

Wady wrodzone i zahamowanie rozwoju płodu

Stosowanie topiramatu w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, w tym rozszczepu wargi i podniebienia oraz innych defektów rozwojowych. Odnotowano także przypadki zahamowania wzrostu płodu. Z tego powodu topiramat jest przeciwwskazany w profilaktyce migreny u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.²⁴

Monitorowanie bezpieczeństwa terapii

Ze względu na profil działań niepożądanych topiramatu, podczas terapii zaleca się:

• Regularne monitorowanie stężenia elektrolitów (zwłaszcza potasu i wodorowęglanów)
• Kontrolę funkcji nerek, szczególnie stężenia kreatyniny
• Ocenę stanu psychicznego pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem objawów depresji i myśli samobójczych
• Badania okulistyczne w przypadku objawów ze strony narządu wzroku
• Pomiar masy ciała
• Szczególną ostrożność u dzieci i młodzieży ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy natychmiast skontaktować się z lekarzem i rozważyć modyfikację lub przerwanie leczenia.²⁵