Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Topiramat

Wpływ topiramatu na płodność, ciążę i laktację

Topiramat jest substancją czynną stosowaną głównie w leczeniu padaczki oraz w profilaktyce migreny. Ze względu na udokumentowane działanie teratogenne, lekarz ma obowiązek przekazać szczegółowe informacje dotyczące wpływu tego leku na płodność, ciążę oraz laktację. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane, które powinny zostać omówione z pacjentką przed włączeniem leczenia topiramatem.^{1 2}

Ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi

Przed omówieniem specyficznego wpływu topiramatu, należy zwrócić uwagę na ogólne ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP) w okresie ciąży:³

• Kobietom w wieku rozrodczym, a zwłaszcza planującym ciążę i będącym w ciąży, należy udzielić specjalistycznej porady dotyczącej ryzyka dla płodu, wynikającego zarówno z napadów padaczkowych, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego³
• Gdy pacjentka planuje ciążę, należy zweryfikować potrzebę dalszego leczenia LPP⁴
• U kobiet leczonych z powodu padaczki należy bezwzględnie unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do przełomowych napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje zarówno dla matki, jak i dla płodu⁵
• Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od stosowanych leków⁶

Teratogenne działanie topiramatu

Topiramat wykazuje potwierdzone działanie teratogenne, co zostało udokumentowane zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w obserwacjach klinicznych:⁷

• Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne topiramatu u myszy, szczurów i królików⁸
• U szczurów wykazano, że topiramat przenika przez barierę łożyskową⁹
• U ludzi topiramat również przenika przez łożysko, a jego stężenia we krwi pępowinowej i krwi matki są podobne¹⁰

Konsekwencje stosowania topiramatu w ciąży

Dane kliniczne z rejestrów ciąż wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych i zaburzeń rozwojowych u niemowląt narażonych na działanie topiramatu w okresie życia płodowego, zwłaszcza gdy lek stosowany był w monoterapii:¹¹

Wady wrodzone

Najważniejsze obserwacje dotyczące wad wrodzonych:

• Zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, szczególnie rozszczepu wargi/podniebienia, spodziectwa i anomalii dotyczących różnych układów ciała, następujące po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży¹²
• Dane z północnoamerykańskiego rejestru ciąż pacjentek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (NAAED) wykazały około 3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (4,3%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%)¹³
• Dane z obserwacyjnego rejestru populacyjnego z krajów skandynawskich wykazały 2-3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (3,0%)¹⁴
• Ryzyko działania teratogennego jest zależne od dawki i obserwowane jest po wszystkich stosowanych dawkach¹⁵
• Jeśli kobieta leczona topiramatem urodziła dziecko z wadą wrodzoną, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w kolejnych ciążach, gdy jest narażona na działanie topiramatu¹⁶

Mała masa urodzeniowa

Stwierdzono również zaburzenia dotyczące wzrostu płodu i masy urodzeniowej:

• Większa częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (<2500 gramów) w porównaniu z grupą referencyjną¹⁷
• Zwiększona częstość występowania SGA (small for gestational age – mała masa ciała w stosunku do wieku ciążowego), definiowana jako masa urodzeniowa poniżej 10. percentyla skorygowanego w odniesieniu do wieku ciążowego, stratyfikowana według płci¹⁸
• W północnoamerykańskim rejestrze leków przeciwpadaczkowych stosowanych w ciąży, ryzyko wystąpienia SGA u dzieci kobiet otrzymujących topiramat wynosiło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet zdrowych i nieprzyjmujących leków przeciwpadaczkowych¹⁹
• Długoterminowe konsekwencje SGA nie zostały w pełni określone²⁰

Zaburzenia neurorozwojowe

Istnieją również dane wskazujące na możliwe zaburzenia neurorozwojowe u dzieci narażonych na topiramat w okresie życia płodowego:

• Dane z dwóch obserwacyjnych rejestrów populacyjnych z krajów skandynawskich sugerują, że częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej lub zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) może być 2-3 razy wyższa u dzieci matek chorych na padaczkę i narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę, ale nienarażonych na leki przeciwpadaczkowe²¹
• Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej skumulowanej częstości występowania tych powikłań do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na leki przeciwpadaczkowe²²

Zalecenia dotyczące postępowania w zależności od wskazań terapeutycznych

Wskazanie w leczeniu padaczki

W przypadku padaczki, topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego. Lekarz powinien przekazać pacjentce następujące informacje:²³

• Pacjentka musi zostać w pełni poinformowana o ryzyku związanym ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży, w tym o ryzyku związanym z niekontrolowaną padaczką w ciąży²⁴
• Jeśli kobieta planuje ciążę, przed odstawieniem antykoncepcji należy podjąć działania zmierzające do zmiany leczenia na odpowiednie leczenie alternatywne²⁵
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania topiramatu, należy ją niezwłocznie skierować do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia topiramatem i rozważenia alternatywnych opcji terapeutycznych²⁶
• Jeśli topiramat jest stosowany podczas ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. W okresie prenatalnym wymagane jest uważne monitorowanie²⁷

Wskazanie w zapobieganiu migrenie

W przypadku stosowania topiramatu w profilaktyce migreny, lek jest bezwzględnie przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji.^{28 29}

Zalecenia dla kobiet w wieku rozrodczym

Niezależnie od wskazania, topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem są kobiety chore na padaczkę, dla których nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej, ale które planują ciążę i są w pełni poinformowane o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży.³⁰

Lekarz powinien przekazać pacjentce następujące zalecenia:³¹

• Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia topiramatem³²
• U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne³³
• Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy³⁴
• Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży. Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej w przypadku planowania ciąży oraz konieczność niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży i przyjmuje topiramat³⁵
• W przypadku kobiet chorych na padaczkę należy również uwzględnić ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży³⁶

Wpływ topiramatu na karmienie piersią

Odnośnie karmienia piersią, lekarz powinien przekazać pacjentce następujące informacje:³⁷

• Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu do mleka matki³⁸
• Wydzielanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań³⁹
• Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany do mleka kobiecego⁴⁰
• Zaobserwowano następujące działania niepożądane u noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące topiramat: biegunka, senność, drażliwość i niewystarczający przyrost masy ciała⁴¹
• Należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia topiramatem dla matki⁴²

Wpływ topiramatu na płodność

Wpływ topiramatu na płodność nie został w pełni zbadany u ludzi:⁴³

• Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu topiramatu na płodność⁴⁴
• Nie ustalono wpływu topiramatu na płodność u ludzi⁴⁵

Podsumowanie zaleceń dla lekarza

W podsumowaniu, lekarz prowadzący leczenie topiramatem powinien:

• Dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed przepisaniem topiramatu kobietom w wieku rozrodczym, ze szczególnym uwzględnieniem wskazania terapeutycznego⁴⁶
• Poinformować pacjentkę o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia topiramatem⁴⁷
• Wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym⁴⁸
• Szczegółowo omówić z pacjentką ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży, w tym ryzyko wystąpienia wad wrodzonych, zaburzeń wzrostu płodu i zaburzeń neurorozwojowych⁴⁹
• W przypadku pacjentek chorych na padaczkę, omówić ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży oraz możliwe alternatywy terapeutyczne⁵⁰
• Poinformować pacjentkę o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas stosowania topiramatu⁵¹
• Udzielić porad dotyczących karmienia piersią, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia topiramatem dla matki⁵²