Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Topiramat

Badania przedkliniczne wykazały, że topiramat wykazuje działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, z efektami zależnymi od dawki. U myszy dawka 500 mg/kg mc./dobę powodowała zmniejszenie masy płodu, zahamowanie kostnienia szkieletu oraz wzrost liczby wad wrodzonych we wszystkich badanych dawkach (20, 100, 500 mg/kg mc./dobę). U szczurów toksyczność dla matki i płodu obserwowano już przy 20 mg/kg mc./dobę, a dawki ≥400 mg/kg mc./dobę wywoływały deformacje palców i kończyn. U królików toksyczność matczyna występowała przy 10 mg/kg mc./dobę, toksyczność płodowa przy 35 mg/kg mc./dobę (zwiększona śmiertelność), a dawka 120 mg/kg mc./dobę powodowała deformacje żeber i kręgosłupa. Topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów, co ma istotne implikacje kliniczne dla stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach rozwojowych wykazano również zmniejszoną wagę urodzeniową i zahamowanie przyrostu masy ciała potomstwa przy dawkach 20 i 100 mg/kg mc./dobę podawanych w ciąży lub laktacji.

  1. Działanie teratogenne topiramatu w badaniach przedklinicznych
    1. Wpływ teratogenny u myszy
    2. Efekty teratogenne u szczurów
    3. Działanie teratogenne u królików
  2. Porównanie z inhibitorami anhydrazy węglanowej
  3. Wpływ na płodność
  4. Przenikanie przez barierę łożyskową
  5. Wpływ na wzrost i rozwój potomstwa
    1. Efekty u młodych szczurów
  6. Potencjał genotoksyczny
  7. Badania toksyczności skojarzonej topiramatu z fenterminą
    1. Badania przed- i pourodzeniowe
  8. Margines bezpieczeństwa klinicznego
    1. Kolejne rozdziały

Działanie teratogenne topiramatu w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykazano, że u badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) topiramat wykazuje działanie teratogenne. Obserwacje te są istotne z perspektywy klinicznej, szczególnie w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.12

Wpływ teratogenny u myszy

U myszy, podawanie topiramatu w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zmniejszenie masy płodu oraz hamowanie procesu kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu działania toksycznego na organizm matki. Co istotne, całkowita liczba wad wrodzonych występujących u płodu myszy wzrastała we wszystkich badanych grupach, którym podawano topiramat w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.34

Efekty teratogenne u szczurów

U szczurów obserwowano dawkozależną toksyczność występującą u matki i u zarodka/płodu, manifestującą się zmniejszoną masą ciała płodu i (lub) hamowaniem procesu kostnienia szkieletu po dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę. W dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne, głównie w postaci deformacji palców i kończyn.56

Działanie teratogenne u królików

W przypadku królików wykazano zależność między dawkowaniem a toksycznością występującą u matki, w dawkach do 10 mg/kg masy ciała na dobę. W dawkach do 35 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano toksyczność u płodu/zarodka, przejawiającą się zwiększoną śmiertelnością. Po podaniu dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono efekt teratogenny, manifestujący się deformacjami żeber i kręgosłupa.78

Porównanie z inhibitorami anhydrazy węglanowej

Zaobserwowane u szczurów i królików działanie teratogenne topiramatu było podobne do występującego po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. Warto podkreślić, że inhibitory anhydrazy węglanowej nie powodują deformacji płodu u ludzi, co może sugerować, że przy odpowiednim postępowaniu ryzyko teratogennego działania topiramatu u ludzi może być kontrolowane.910

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród, mimo obserwowanej toksyczności u matek i ojców po podaniu dawki tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę, nie zaobserwowano, aby topiramat wykazywał działanie toksyczne na płodność samców i samic szczurów do dawki 100 mg/kg masy ciała na dobę.1112

Przenikanie przez barierę łożyskową

Wykazano, że u szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową, co ma istotne implikacje dla stosowania leku u kobiet w ciąży.1314

Wpływ na wzrost i rozwój potomstwa

Wpływ topiramatu na wzrost potomstwa wykazano przez zmniejszoną wagę urodzeniową oraz zmniejszony przyrost masy ciała młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała produkt w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia.1516

Efekty u młodych szczurów

Topiramat podawany doustnie młodym szczurom w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę podczas całego okresu rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania), wywoływał podobne działanie toksyczne, jak u dorosłych osobników. Obserwowano następujące efekty:1718

  • Zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem zwiększenia masy ciała
  • Hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych

19

Nie wykazano istotnego wpływu leku na następujące parametry:2021

  • Wzrost kości długich (goleń/kość piszczelowa)
  • Gęstość mineralną kości udowej
  • Przedwczesne odstawienie od piersi
  • Rozwój reprodukcyjny
  • Zmiany neurologiczne, włącznie z wpływem na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację
  • Krycie, płodność oraz parametry histerotomii

22

Potencjał genotoksyczny

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność, topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego.2324

Badania toksyczności skojarzonej topiramatu z fenterminą

W preparacie Qsiva, zawierającym topiramat w połączeniu z fenterminą, przeprowadzono dodatkowe badania bezpieczeństwa. Dane niekliniczne dotyczące fenterminy lub topiramatu w monoterapii, wynikające z badań genotoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.25

Badania przed- i pourodzeniowe

W badaniu przed- i pourodzeniowym u szczurów, topiramat lub fenterminę podawano w monoterapii lub w skojarzeniu, rozpoczynając w dniu 6 ciąży i kontynuowano do dnia 20 laktacji. Leczenie topiramatem w monoterapii było powiązane z mniejszą masą ciała potomstwa podczas laktacji i do dnia 28 po urodzeniu.26

Leczenie fenterminą i topiramatem w skojarzeniu było powiązane z:27

  • Mniejszą masą ciała podczas ciąży i laktacji
  • Mniejszym przyrostem masy ciała podczas ciąży
  • Zmniejszeniem spożywania pokarmu podczas ciąży i laktacji
  • Słabą przeżywalnością potomstwa i odrzuceniem przez matkę wcześnie w czasie laktacji
  • Mniejszą masą ciała potomstwa w momencie urodzenia i w czasie laktacji
  • Opóźnieniem w zakresie wystąpienia kilku parametrów rozwoju fizycznego (odczepienie małżowiny usznej i otwarcie oczu)
  • Opóźnieniem w zakresie dojrzewania płciowego

<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na 28

Margines bezpieczeństwa klinicznego

W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodka i płodu, u szczurów i królików, margines ekspozycji od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL) do dawki klinicznej został oszacowany na 2-krotność dla topiramatu.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="U szczurów nie obserwowano działania toksycznego dla matki ani dla zarodka i płodu. Margines ekspozycji u szczurów od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy i 2× dla topiramatu. U królików marginesy ekspozycji do dawki klinicznej od maksymalnej badanej dawki wynosiły 29

Podobnie w badaniach przed- i pourodzeniowych, margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej został oszacowany na 2-krotność dla topiramatu.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na 30

Gatunek Dawka topiramatu Obserwowane efekty Margines bezpieczeństwa względem dawki klinicznej
Myszy 20 mg/kg mc./dobę Wzrost liczby wad wrodzonych Nie określono bezpośrednio
Myszy 100 mg/kg mc./dobę Wzrost liczby wad wrodzonych
Myszy 500 mg/kg mc./dobę Zmniejszenie masy płodu, hamowanie kostnienia szkieletu, toksyczność dla matki, wzrost liczby wad wrodzonych
Szczury 20 mg/kg mc./dobę Toksyczność u matki i zarodka/płodu, zmniejszona masa ciała płodu, hamowanie kostnienia szkieletu Nie określono bezpośrednio
Szczury ≥ 400 mg/kg mc./dobę Działanie teratogenne (deformacja palców i kończyn) Nie określono bezpośrednio
Króliki 10 mg/kg mc./dobę Toksyczność u matki Nie określono bezpośrednio
Króliki 35 mg/kg mc./dobę Toksyczność u płodu/zarodka (zwiększona śmiertelność) Nie określono bezpośrednio
Króliki 120 mg/kg mc./dobę Działanie teratogenne (deformacje żeber i kręgosłupa) Nie określono bezpośrednio
Szczury (badania skojarzenia z fenterminą) Dawka wywołująca NOAEL Brak toksyczności dla matki i zarodka 2× dla topiramatu
Króliki (badania skojarzenia z fenterminą) Maksymalna badana dawka Różne efekty toksyczne 2× dla topiramatu

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 09.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl