Właściwości farmakodynamiczne
Topiramat

Mechanizm działania topiramatu

Topiramat jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego i w profilaktyce migreny topiramatu nie jest w pełni poznany. Na podstawie badań elektrofizjologicznych i biochemicznych przeprowadzonych na hodowlach neuronów zidentyfikowano trzy główne właściwości, które mogą warunkować przeciwpadaczkowe działanie topiramatu.¹

Blokowanie kanałów sodowych

Pierwszym kluczowym mechanizmem jest blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych. Potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów były blokowane przez topiramat w sposób czasowo zależny. Sugeruje to, że topiramat działa przez blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych, co wpływa na stabilizację błon neuronalnych.²

Modulacja receptorów GABA

Drugim istotnym mechanizmem jest wpływ na układ GABA-ergiczny. Topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Efekt ten wskazuje, że topiramat nasila hamujące działanie tego neuroprzekaźnika, co prowadzi do zmniejszenia pobudliwości neuronalnej.³

Ważne jest to, że działanie topiramatu na receptory GABAA nie jest blokowane przez flumazenil – antagonistę benzodiazepin. Ponadto, w odróżnieniu od barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów. Sugeruje to, że topiramat działa poprzez mechanizm odmienny od benzodiazepin i może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA.⁴

Antagonizm receptorów glutaminianergicznych

Trzecim mechanizmem działania topiramatu jest antagonistyczny wpływ na receptory glutaminianergiczne. Topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego (AMPA), bez widocznego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA.⁵

Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalną aktywność obserwowano dla stężeń od 1 μM do 10 μM. Efekt ten przyczynia się do zmniejszenia pobudliwości neuronalnej poprzez hamowanie działania głównego neuroprzekaźnika pobudzającego.⁶

Hamowanie anhydrazy węglanowej

Dodatkowo topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jest znacznie słabszym inhibitorem niż acetazolamid, który jest znanym inhibitorem anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny nie wydaje się jednak stanowić głównej składowej aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu, a raczej może mieć znaczenie w innych aspektach działania leku.⁷

Aktywność przeciwdrgawkowa w modelach eksperymentalnych

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych topiramat wykazywał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Substancja ta była skuteczna w blokadzie drgawek u szczurów i myszy w testach drgawek wywołanych przez maksymalny wstrząs elektryczny.⁸

Topiramat wykazywał również skuteczność w różnorodnych modelach padaczki u gryzoni, w tym:

• w przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• w napadach podobnych do napadów typu absence (małych napadach)
• w drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
• w drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

⁹

Interesujące jest, że topiramat tylko nieznacznie blokuje drgawki kloniczne wywołane przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABAA. Sugeruje to, że mechanizm działania przeciwdrgawkowego topiramatu różni się od mechanizmu działania klasycznych modyfikatorów receptora GABAA.¹⁰

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano istotne interakcje topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi:

• Synergistyczne działanie przeciwdrgawkowe obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne (sumaryczne) stwierdzono przy skojarzeniu topiramatu z fenytoiną

¹¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia monitorowania terapii. Należy również podkreślić, że u ludzi nie stwierdzono rozwoju tolerancji na topiramat, co jest ważną zaletą w długotrwałym leczeniu padaczki.¹²

Skuteczność kliniczna w różnych typach padaczki

Napady nieświadomości (absence)

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania kliniczne dotyczące skuteczności topiramatu w leczeniu napadów typu absence u dzieci w wieku 4-11 lat (badania CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001). Jedno badanie obejmowało 5 dzieci, a drugie 12 dzieci. Oba badania zostały przedwcześnie przerwane z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej.¹³

W badaniu TOPAMAT-ABS-001 stosowano dawki do około 12 mg/kg, natomiast w badaniu CAPSS-326 dawki nie przekraczały 9 mg/kg na dobę lub 400 mg na dobę. Uzyskane dane nie dostarczyły wystarczających dowodów, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami nieświadomości.¹⁴

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono roczne, otwarte badanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat, obejmujące 63 pacjentów z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Celem badania była ocena wpływu topiramatu (28 pacjentów) w porównaniu z lewetyracetamem na wzrost, rozwój i mineralizację kości.¹⁵

W obu grupach leczonych obserwowano stały wzrost, jednak w grupie topiramatu stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu. Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, ale nie była ona statystycznie istotna.¹⁶

Warto podkreślić, że zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie ani nie ograniczały leczenia. Nie można jednak wykluczyć wpływu innych czynników zakłócających na uzyskane wyniki.¹⁷

Działanie profilaktyczne w migrenie

Mechanizm działania topiramatu w profilaktyce migreny nie jest w pełni poznany, ale może wiązać się z kilkoma mechanizmami farmakologicznymi tego leku. Podobnie jak w przypadku działania przeciwpadaczkowego, topiramat prawdopodobnie wpływa na stabilizację błon neuronalnych poprzez blokowanie kanałów sodowych, modulację receptorów GABA oraz antagonizm receptorów glutaminianergicznych.¹⁸

Działanie inhibicyjne topiramatu na anhydrazę węglanową, choć nie jest głównym mechanizmem działania przeciwpadaczkowego, może mieć pewien udział w profilaktyce migreny poprzez wpływ na naczynia mózgowe i aktywność neuronalną.¹⁹

Topiramat w terapii skojarzonej otyłości

Topiramat został również zastosowany jako składnik terapii skojarzonej w leczeniu otyłości. W produkcie leczniczym Qsiva, topiramat występuje w połączeniu z fenterminą. Dostępne dowody farmakologiczne wskazują, że zmniejszenie masy ciała indukowane przez topiramat może wynikać z kilku mechanizmów:²⁰

• zwiększenia uczucia sytości z powodu zmniejszonej perystaltyki układu pokarmowego
• zwiększonego wydatkowania energii
• zmniejszonego spożycia kalorii

²¹

Głównym mechanizmem farmakologicznym topiramatu w tym kontekście jest hamowanie aktywności enzymów anhydrazy węglanowej, które są zaangażowane w biosyntezę lipidów, diurezę i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto wykazano, że topiramat moduluje geny wątrobowe, w tym geny kodujące ekspresję enzymów metabolicznych i białek sygnalizacyjnych zaangażowanych w metabolizm lipidów.²²

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Topiramat jest klasyfikowany jako:

Zarówno w leczeniu padaczki jak i w profilaktyce migreny, topiramat jest klasyfikowany tym samym kodem ATC, co odzwierciedla jego podwójne zastosowanie terapeutyczne.^{23 24}