Właściwości farmakokinetyczne
Topiramat

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu – charakterystyka ogólna

Topiramat wykazuje szereg korzystnych parametrów farmakokinetycznych, które wyróżniają go spośród innych leków przeciwpadaczkowych. Do najważniejszych właściwości należą: długi okres półtrwania, liniowa farmakokinetyka, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie aktywnych metabolitów. Ponadto topiramat nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących i może być stosowany niezależnie od posiłków i rodzaju pokarmu.¹²

Rutynowe monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu nie jest wymagane. W badaniach klinicznych nie stwierdzono jednoznacznej zależności między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną czy częstością występowania działań niepożądanych.³⁴

Tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające topiramat są biorównoważne, co oznacza, że różne postacie farmaceutyczne tego leku charakteryzują się podobnym profilem farmakokinetycznym.⁵⁶

Wchłanianie topiramatu

Topiramat charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 1,5 µg/ml i występowało w ciągu 2 do 3 godzin (Tmax).⁷⁸

Na podstawie badania radioaktywności moczu po podaniu doustnym 100 mg topiramatu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C ustalono, że średni stopień wchłaniania wynosił co najmniej 81%. Istotne jest, że nie wykazano znaczącego wpływu pokarmu na dostępność biologiczną topiramatu, co potwierdza możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.⁹¹⁰

W przypadku produktu Qsiva, zawierającego topiramat w połączeniu z fentreminą, dostępność biologiczna topiramatu jest również wysoka (81% do 95%) i nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu pokarmu na wchłanianie.¹¹

Dystrybucja topiramatu w organizmie

Wiązanie topiramatu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi od 13% do 17%, co odróżnia go od wielu innych leków przeciwpadaczkowych o wysokim stopniu wiązania z białkami.¹²¹³

Stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu na/w erytrocytach, które są wysycane, gdy stężenie topiramatu w osoczu in vitro przekracza 4 µg/ml.¹⁴¹⁵

Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Średnia objętość dystrybucji wynosi od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg.¹⁶¹⁷

Co istotne, objętość dystrybucji topiramatu zależy od płci pacjenta – u kobiet jest o około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Różnica ta wiązana jest z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet i nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁸¹⁹

Metabolizm topiramatu

Topiramat nie podlega intensywnemu metabolizmowi u zdrowych ochotników, gdzie tylko około 20% dawki podlega biotransformacji.²⁰²¹

U pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące leki, stopień metabolizmu topiramatu może wzrosnąć nawet do 50%.²²²³

Z osocza, moczu i kału wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu, które powstają w wyniku trzech głównych procesów metabolicznych:²⁴²⁵

• hydroksylacji
• hydrolizy
• łączenia (sprzęgania) z kwasem glukuronowym

²⁶

Każdy z metabolitów występuje w ilości mniejszej niż 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C.²⁷²⁸

Badania dwóch metabolitów o strukturze bardzo podobnej do topiramatu wykazały, że wykazują one słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują takiego działania w ogóle, co potwierdza brak klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.²⁹³⁰

Eliminacja topiramatu

U ludzi topiramat w postaci niezmienionej i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, co stanowi co najmniej 81% podanej dawki.³¹³²

Około 66% dawki topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni od przyjęcia leku.³³³⁴

Po stosowaniu topiramatu w dawce 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, klirens nerkowy wynosił odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min.³⁵³⁶

Istnieją dowody wskazujące na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Potwierdzono to w badaniach na szczurach, u których po jednoczesnym stosowaniu topiramatu i probenecydu (inhibitora reabsorpcji kanalikowej) stwierdzono zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu.³⁷³⁸

Po podaniu doustnym, klirens osoczowy topiramatu u ludzi wynosi około 20 do 30 ml/min.³⁹⁴⁰

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Topiramat charakteryzuje się niewielkimi międzyosobniczymi różnicami w stężeniu osiąganym w osoczu, dzięki czemu ma dobrze przewidywalne właściwości farmakokinetyczne.⁴¹⁴²

Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa, co oznacza, że po podaniu doustnym w dawkach jednorazowych od 100 do 400 mg zdrowym ochotnikom klirens nerkowy pozostaje stały, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki.⁴³⁴⁴

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu uzyskiwano po 4 do 8 dniach stosowania leku.⁴⁵⁴⁶

Po wielokrotnym podawaniu doustnym dawki 100 mg topiramatu dwa razy na dobę zdrowym ochotnikom, średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 6,76 μg/ml.⁴⁷⁴⁸

Po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średni osoczowy okres półtrwania wynosił około 21 godzin.⁴⁹⁵⁰

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Po wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, stwierdzono zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu.⁵¹⁵²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu zmniejsza się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min).⁵³⁵⁴

W rezultacie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, po podaniu określonej dawki topiramatu jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stan stacjonarny występuje po dłuższym czasie dla każdej dawki.⁵⁵⁵⁶

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.⁵⁷⁵⁸

Topiramat jest skutecznie eliminowany z osocza podczas hemodializy. Przedłużony czas hemodializy może powodować zmniejszenie stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwdrgawkowego, co może wymagać podania dodatkowej dawki leku.⁵⁹⁶⁰

Przy dostosowywaniu dawkowania podczas hemodializy należy uwzględnić:⁶¹⁶²

• czas trwania dializy
• wskaźnik klirensu zastosowanego systemu dializacyjnego
• rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u dializowanego pacjenta

⁶³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Klirens osoczowy topiramatu zmniejsza się średnio o 26% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁶⁴⁶⁵

W związku z tym, topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁶⁶⁶⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens osoczowy topiramatu nie zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek.⁶⁸⁶⁹

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, wiek (18-70 lat) nie wydaje się mieć istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę topiramatu.⁷⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci do 12. roku życia, podobnie jak u osób dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, jest liniowa. Klirens jest niezależny od dawki, a stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do dawki.⁷¹⁷²

Istnieją jednak istotne różnice w farmakokinetyce leku u dzieci w porównaniu z dorosłymi:⁷³⁷⁴

• klirens topiramatu jest większy u dzieci
• okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy
• stężenie leku w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u dorosłych

⁷⁵

Podobnie jak u osób dorosłych, u dzieci leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy wątrobowe powodują zmniejszenie stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.⁷⁶⁷⁷

⁷⁸