Właściwości farmakodynamiczne
Toksoid krztuścowy

Toksoid krztuścowy – wprowadzenie

Toksoid krztuścowy stanowi jeden z kluczowych składników bezkomórkowych szczepionek przeciwko krztuścowi. Jest to zdetoksykowana forma toksyny produkowanej przez bakterie Bordetella pertussis, które są czynnikiem etiologicznym krztuśca – wysoce zakaźnej choroby dróg oddechowych. Toksoid krztuścowy, wraz z innymi antygenami krztuścowymi, takimi jak hemaglutynina włókienkowa, pertaktyna czy fimbrie, jest składnikiem nowoczesnych szczepionek bezkomórkowych stosowanych zarówno w szczepieniach podstawowych, jak i przypominających.^{1 2}

Mechanizm działania toksoidu krztuścowego

Toksoid krztuścowy jest oczyszczoną i detoksykowaną formą toksyny bakteryjnej, która zachowuje swoje właściwości antygenowe, ale pozbawiona jest toksyczności. Po podaniu w formie szczepionki, toksoid krztuścowy indukuje wytwarzanie specyficznych przeciwciał neutralizujących, które są w stanie rozpoznać naturalną toksynę krztuścową produkowaną przez bakterie podczas infekcji.³

Chociaż dokładny mechanizm ochrony przeciwko krztuścowi nie jest w pełni poznany, badania wykazują, że przeciwciała wytwarzane przeciwko toksoidowi krztuścowemu, wraz z przeciwciałami przeciwko innym antygenom krztuścowym, przyczyniają się do skutecznej ochrony przed chorobą. Szczepionki zawierające toksoid krztuścowy wywołują silną odpowiedź immunologiczną, która manifestuje się wzrostem miana specyficznych przeciwciał.⁴

Odpowiedź immunologiczna na toksoid krztuścowy

Miana przeciwciał po szczepieniu

Badania kliniczne wykazują, że po podaniu szczepionek zawierających toksoid krztuścowy obserwuje się znaczny wzrost miana przeciwciał u zaszczepionych osób. Przykładowo, w badaniach szczepionki Adacel u dzieci, młodzieży i dorosłych obserwowano wysokie wskaźniki seropozytywności wobec toksoidu krztuścowego. Po miesiącu od podania szczepionki u 91,9% dzieci w wieku 4-6 lat, 92,0% młodzieży w wieku 11-17 lat oraz 84,4% dorosłych w wieku 18-64 lat odnotowano odpowiedź po szczepieniu przypominającym wobec toksoidu krztuścowego.⁵

Podobne wysokie poziomy odpowiedzi immunologicznej obserwowano w przypadku innych szczepionek zawierających toksoid krztuścowy. W badaniu szczepionki Boostrix, po miesiącu od podania dawki przypominającej, stwierdzono 97,8% wskaźnik seropozytywności wobec toksoidu krztuścowego u młodzieży i dorosłych powyżej 10 roku życia.⁶

Utrzymywanie się odporności

Długotrwałość odpowiedzi immunologicznej na toksoid krztuścowy została zbadana w różnych przedziałach czasowych po szczepieniu. Badania serologiczne przeprowadzone 3, 5 i 10 lat po podaniu szczepionki Adacel wykazały utrzymywanie się seropozytywności wobec toksoidu krztuścowego u znacznej części zaszczepionych osób. Po 3 latach od szczepienia 97,3% młodzieży i 94,2% dorosłych pozostawało seropozytywnych wobec toksoidu krztuścowego (PT). Po 5 latach odsetek ten wynosił 85,4% u dzieci, 85,6% u młodzieży i 89,1% u dorosłych, zaś po 10 latach 82,1% u młodzieży i 85,8% u dorosłych.⁷

Podobne wyniki obserwowano w przypadku szczepionki Adacel Polio, gdzie po 1, 3, 5 i 10 latach od szczepienia znaczna część badanych osób nadal wykazywała seropozytywność wobec toksoidu krztuścowego. Po 1 roku było to 89,2% dzieci, 98,4% młodzieży i 100% dorosłych; po 3 latach 61,1% dzieci, 96,6% młodzieży i 97,1% dorosłych; po 5 latach 55,3% dzieci, 99,1% młodzieży i 97,6% dorosłych; a po 10 latach 87,6% młodzieży i 91,0% dorosłych.⁸

Porównanie odpowiedzi immunologicznej z badaniami skuteczności

Istotnych danych na temat właściwości farmakodynamicznych toksoidu krztuścowego dostarczyło porównanie odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu z danymi z badań skuteczności szczepionki przeciw krztuścowi (Sweden I), prowadzonych w latach 1992-1996. Badania te wykazały, że szczepienie podstawowe szczepionką DTaP firmy Sanofi Pasteur z acelularnym składnikiem krztuśca zapewniało skuteczność ochronną przeciw krztuścowi na poziomie 85%.⁹

Poziomy przeciwciał dla toksoidu krztuścowego po podaniu dawki przypominającej szczepionki Adacel u młodzieży i dorosłych przekraczały poziomy obserwowane w badaniu członków gospodarstw domowych, prowadzonym w ramach badania skuteczności. Średnia geometryczna stężeń (GMC) przeciwciał anty-PT wynosiła 3,6 (95% CI: 2,8; 4,5) u młodzieży i 2,1 (95% CI: 1,6; 2,7) u dorosłych, co nie było niższe w porównaniu z wartościami GMC po podaniu DTaP.¹⁰

Właściwości farmakodynamiczne w szczególnych populacjach

Odpowiedź immunologiczna u kobiet w ciąży

Badania wykazały, że odpowiedzi immunologiczne w odniesieniu do toksoidu krztuścowego u kobiet w ciąży są zasadniczo podobne do tych uzyskiwanych u kobiet niebędących w ciąży. Szczepienie kobiet w drugim lub trzecim trymestrze ciąży jest uznawane za optymalne dla przekazania przeciwciał rozwijającemu się płodowi.¹¹

Immunogenność przeciw krztuścowi u niemowląt urodzonych przez matki szczepione w czasie ciąży

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań wykazują wyższe stężenia przeciwciał przeciw toksodiowi krztuścowemu przy urodzeniu i w 2. miesiącu życia (tj. przed rozpoczęciem szczepień podstawowych) u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione w czasie ciąży, w porównaniu z niemowlętami urodzonymi przez kobiety niezaszczepione przeciw krztuścowi w czasie ciąży.¹²

W pierwszym badaniu, w którym 33 kobiety w ciąży otrzymały szczepionkę Adacel, a 15 otrzymało placebo w postaci roztworu soli fizjologicznej w 30. do 32. tygodnia ciąży, średnia geometryczna stężeń (GMC) wyrażona w EU/ml dla przeciwciał przeciw toksoidowi krztuścowemu (PT) u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione wynosiła 68,8 po urodzeniu oraz 20,6 w wieku 2 miesięcy. W grupie kontrolnej niemowląt wartości GMC wynosiły odpowiednio 14,0 po urodzeniu oraz 5,3 po 2 miesiącach. Stosunek GMC (grupa otrzymująca szczepionkę Adacel/grupa kontrolna) wynosił 4,9 po urodzeniu oraz 3,9 po 2 miesiącach.¹³

W drugim badaniu, w którym 134 kobiety w ciąży otrzymały szczepionkę Adacel, a 138 otrzymało szczepionkę kontrolną przeciw tężcowi i błonicy, średnio w 34,5 tygodniu ciąży, średnia geometryczna stężeń (GMC) wyrażona w EU/ml dla przeciwciał przeciw toksoidowi krztuścowemu (PT) u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione wynosiła 54,2 po urodzeniu oraz 14,1 w wieku 2 miesięcy. W grupie kontrolnej niemowląt wartości GMC wynosiły odpowiednio 9,5 po urodzeniu oraz 3,6 po 2 miesiącach. Stosunek GMC wynosił 5,7 po urodzeniu oraz 3,9 po 2 miesiącach.¹⁴

Podobne wyniki obserwowano w badaniach szczepionki Boostrix, gdzie również wykazano znacznie wyższe stężenia przeciwciał przeciw toksoidowi krztuścowemu we krwi pępowinowej przy porodzie u niemowląt urodzonych przez matki zaszczepione w czasie ciąży. Średnie geometryczne stężenia przeciwciał przeciwko toksoidowi krztuścowemu (PT) we krwi pępowinowej były 8 razy wyższe w grupie dzieci matek zaszczepionych w porównaniu do grupy kontrolnej.¹⁵

Skuteczność szczepionki przeciw krztuścowi u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione w czasie ciąży

Wyższe stężenia przeciwciał przeciw toksoidowi krztuścowemu u niemowląt urodzonych przez zaszczepione matki przekładają się na skuteczną ochronę przed krztuścem w pierwszych miesiącach życia. Skuteczność szczepionki w pierwszych 2-3 miesiącach życia u niemowląt urodzonych przez kobiety zaszczepione przeciw krztuścowi w trzecim trymestrze ciąży została oceniona w 3 badaniach obserwacyjnych. Ogólna skuteczność wynosiła ponad 90%. ^90%.”>16

W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii z użyciem szczepionki Adacel Polio skuteczność wynosiła 93% (95% CI: 81; 97), przy okresie obserwacji niemowląt wynoszącym 2 miesiące. W badaniu w USA z użyciem szczepionki Adacel skuteczność wynosiła 91,4% (95% CI: 19,5; 99,1), również przy okresie obserwacji wynoszącym 2 miesiące. W kolejnym badaniu w Wielkiej Brytanii z użyciem szczepionki Adacel Polio skuteczność wynosiła 93% (95% CI: 89; 95), przy okresie obserwacji wynoszącym 3 miesiące.¹⁷

Interferencja immunologiczna u niemowląt matek zaszczepionych w czasie ciąży

Interesującą obserwacją są niższe stężenia przeciwciał przeciwko toksoidowi krztuścowemu po szczepieniu pierwotnym i po szczepieniu uzupełniającym u niemowląt i dzieci urodzonych przez matki zaszczepione szczepionką Boostrix w czasie ciąży, w porównaniu do potomstwa matek, które otrzymały placebo. Jednakże wielokrotność wzrostu stężeń przeciwciał przeciw toksodiowi krztuścowemu od momentu przed szczepieniem uzupełniającym do 1 miesiąca po podaniu dawki uzupełniającej była w tym samym zakresie zarówno dla niemowląt i dzieci urodzonych przez matki zaszczepione szczepionką dTpa, jak i dla tych urodzonych przez matki, które otrzymały placebo, co świadczy o skuteczności szczepienia pierwotnego.¹⁸

Wobec braku dokładnie określonych korelatów ochrony przed krztuścem, kliniczne znaczenie obserwowanych interferencji immunologicznych pozostaje do dalszej obserwacji. Aktualne dane epidemiologiczne dotyczące krztuśca po wdrożeniu szczepienia matek szczepionką dTpa nie wskazują jednak na kliniczne znaczenie tej interferencji immunologicznej.¹⁹

Odpowiedź immunologiczna po szczepieniach przypominających

Immunogenność po powtórnym szczepieniu

Oceniono immunogenność toksoidu krztuścowego po powtórnym szczepieniu przeprowadzonym 10 lat po uprzedniej dawce szczepionki Adacel lub Adacel Polio. Miesiąc po szczepieniu ≥ 84% uczestników badania osiągnęło odpowiedź na szczepienie przypominające dla toksoidu krztuścowego.²⁰

Podobnie, w badaniu szczepionki Boostrix wykazano, że po podaniu kolejnej dawki 10 lat po poprzedniej dawce przypominającej, miesiąc po szczepieniu ponad 99% osób zaszczepionych było seropozytywnych w stosunku do toksoidu krztuścowego.^{99% osób zaszczepionych miało ochronne poziomy przeciwciał przeciw błonicy i tężcowi oraz było seropozytywnych w stosunku do krztuśca.”>21}

Immunogenność u wcześniej nieszczepionych osób

Toksoid krztuścowy wykazuje również dobrą immunogenność u osób wcześniej nieszczepionych lub o nieznanej historii szczepień. Po podaniu jednej dawki szczepionki Boostrix 83 osobom w wieku od 11 do 18 lat wcześniej nieszczepionym przeciw krztuścowi, wskaźnik seropozytywności wobec toksoidu krztuścowego wahał się od 87% do 100%.²²

W badaniu z udziałem 139 dorosłych w wieku ≥40 lat, które nie otrzymały żadnej szczepionki zawierającej toksoidy błonicy i tężca w ciągu ostatnich 20 lat, 78,3% osób było seropozytywnych w odniesieniu do toksoidu krztuścowego po podaniu jednej dawki szczepionki Boostrix.^{23 24}

Immunogenność i profil bezpieczeństwa u osób leczonych z powodu obturacyjnych chorób dróg oddechowych

Oceniono bezpieczeństwo i immunogenność toksoidu krztuścowego w ramach przeprowadzonej metaanalizy wyników badań, uwzględniającej dane dotyczące 222 osób w wieku ≥ 18 lat zaszczepionych szczepionką Boostrix, leczonych czynnie z powodu obturacyjnej choroby dróg oddechowych, takiej jak astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Miesiąc po szczepieniu 78,3% osób było seropozytywnych dla toksoidu krztuścowego, co świadczy o uzyskanym efekcie dawki przypominającej. Wyniki te są zgodne z wynikami dotyczącymi odpowiedzi immunologicznej uzyskanymi w ogólnej populacji osób dorosłych oraz z wynikami dotyczącymi profilu bezpieczeństwa w tej populacji.²⁵

Korelaty ochrony przeciwko krztuścowi

Należy podkreślić, że chociaż toksoid krztuścowy indukuje silną odpowiedź immunologiczną, do tej pory nie określono jednoznacznie korelacji serologicznej z ochroną przeciw krztuścowi. Brak jest ustalonego poziomu przeciwciał, który gwarantowałby ochronę przed zachorowaniem.^{26 27}

Jest to istotne ograniczenie w ocenie skuteczności szczepień przeciwko krztuścowi, w przeciwieństwie do szczepień przeciwko błonicy i tężcowi, gdzie takie korelaty ochrony zostały jednoznacznie ustalone. Dlatego ocena skuteczności szczepionek zawierających toksoid krztuścowy opiera się głównie na wynikach badań klinicznych i obserwacyjnych, które wykazują wpływ szczepień na zachorowalność na krztusiec.²⁸

Porównanie zawartości toksoidu krztuścowego w dostępnych szczepionkach

^{29
30
31
32
33
34
35}

Jak widać w powyższej tabeli, zawartość toksoidu krztuścowego różni się znacząco pomiędzy szczepionkami przeznaczonymi dla różnych grup wiekowych. Szczepionki dla dzieci (Infanrix-IPV, Tetraxim) zawierają wyższe stężenia toksoidu krztuścowego (25 mikrogramów), podczas gdy szczepionki przypominające dla młodzieży i dorosłych (Adacel, Adacel Polio) zawierają niższe stężenia (2,5 mikrograma). Szczepionki Boostrix i Boostrix Polio zawierają pośrednią ilość toksoidu krztuścowego (8 mikrogramów), a Tdap Szczepionka zawiera 20 mikrogramów toksoidu krztuścowego.

Znaczenie kliniczne właściwości farmakodynamicznych toksoidu krztuścowego

Właściwości farmakodynamiczne toksoidu krztuścowego, jako składnika współczesnych szczepionek przeciw krztuścowi, mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia ochrony przed tą chorobą zakaźną. Badania wykazują, że toksoid krztuścowy indukuje silną odpowiedź immunologiczną, manifestującą się wzrostem miana specyficznych przeciwciał, zarówno u dzieci, młodzieży, jak i dorosłych. Odpowiedź ta utrzymuje się przez wiele lat po szczepieniu, choć z czasem może ulegać obniżeniu, co uzasadnia stosowanie dawek przypominających.

Szczególne znaczenie ma immunizacja kobiet w ciąży, która pozwala na przekazanie przeciwciał przeciw toksoidowi krztuścowemu rozwijającemu się płodowi, a następnie niemowlęciu. Zapewnia to ochronę w pierwszych miesiącach życia, kiedy ryzyko ciężkiego przebiegu krztuśca jest najwyższe, a niemowlę jest jeszcze za młode, by otrzymać własne szczepienie podstawowe.

Mimo braku jednoznacznie określonych korelatów ochrony dla toksoidu krztuścowego, badania kliniczne i obserwacyjne potwierdzają skuteczność szczepionek zawierających ten antygen w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec. Stąd toksoid krztuścowy pozostaje kluczowym składnikiem nowoczesnych szczepionek bezkomórkowych, przyczyniając się do kontroli tej wysoce zakaźnej choroby dróg oddechowych.