Właściwości farmakodynamiczne
Tazobaktam

Mechanizm działania tazobaktamu

Tazobaktam jest beta-laktamem o strukturze podobnej do penicylin, działającym jako inhibitor wielu beta-laktamaz. Substancja ta stosowana jest w połączeniu z piperacyliną, która jest półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania. Podstawowa funkcja tazobaktamu polega na hamowaniu enzymów beta-laktamaz wytwarzanych przez bakterie, które zwykle powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny. Dzięki temu mechanizmowi tazobaktam skutecznie rozszerza spektrum działania piperacyliny, obejmując wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.¹²

Warto podkreślić, że tazobaktam, pomimo swojej skuteczności wobec wielu beta-laktamaz, nie hamuje enzymów z grupy AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Stanowi to istotne ograniczenie jego działania w przypadku bakterii wytwarzających te specyficzne typy enzymów.³⁴

Tazobaktam w połączeniu z piperacyliną

Połączenie tazobaktamu z piperacyliną tworzy synergistyczny układ, w którym tazobaktam chroni piperacylinę przed degradacją przez beta-laktamazy, podczas gdy piperacylina działa bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Skuteczność tego połączenia wynika z komplementarnego mechanizmu działania obu składników – piperacylina hamuje syntezę przegrody poprzecznej i ściany komórkowej bakterii, natomiast tazobaktam zapobiega inaktywacji piperacyliny przez bakteryjne beta-laktamazy.⁵

Właściwości farmakodynamiczne tazobaktamu

Tazobaktam jest klasyfikowany jako inhibitor beta-laktamaz należący do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Właściwości farmakodynamiczne tazobaktamu są ściśle związane z jego zdolnością do hamowania enzymów beta-laktamaz, które są odpowiedzialne za oporność bakterii na antybiotyki beta-laktamowe.⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku połączenia piperacylina-tazobaktam, głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności jest czas, w którym stężenie piperacyliny w osoczu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Parametr ten jest uznawany za kluczowy dla efektywności terapeutycznej tego połączenia. ^{MIC) jest uznany za główny farmakodynamiczny wyznacznik jej skuteczności.”>7 MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>8}

Spektrum działania tazobaktamu

Tazobaktam, jako inhibitor beta-laktamaz, rozszerza spektrum działania piperacyliny na liczne szczepy bakterii wytwarzających beta-laktamazy. Dzięki temu połączenie piperacylina-tazobaktam jest skuteczne wobec szerokiego zakresu patogenów, zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych.⁹

Bakterie wrażliwe na połączenie piperacylina-tazobaktam

Poniżej przedstawiono pogrupowanie gatunków bakterii według wrażliwości na połączenie piperacylina-tazobaktam:

Bakterie zwykle wrażliwe:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)
  • Listeria monocytogenes
  • Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
  • Koagulazo-ujemne gronkowce (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
  • Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
  • Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)

¹⁰

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Citrobacter koseri
  • Haemophilus influenzae
  • Moraxella catarrhalis
  • Proteus mirabilis

¹¹

• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Rodzaj Clostridium
  • Rodzaj Eubacterium
  • Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie (włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.)

¹²

• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Grupa Bacteroides fragilis
  • Rodzaj Fusobacterium
  • Rodzaj Porphyromonas
  • Rodzaj Prevotella

¹³

Bakterie, u których może wystąpić problem oporności nabytej:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium
  • Streptococcus pneumoniae
  • Grupa Streptococcus viridans

¹⁴

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter baumannii
  • Citrobacter freundii
  • Rodzaj Enterobacter
  • Escherichia coli
  • Klebsiella pneumoniae
  • Morganella morganii
  • Proteus vulgaris
  • Providencia spp.
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Rodzaj Serratia

¹⁵

Bakterie o oporności naturalnej:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Corynebacterium jeikeium

¹⁶

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Burkholderia cepacia
  • Rodzaj Legionella
  • Ochrobactrum anthropi
  • Stenotrophomonas maltophilia

¹⁷

• Inne bakterie:
  • Chlamydophila pneumoniae
  • Mycoplasma pneumoniae

¹⁸

Wartości graniczne dla tazobaktamu

Według wytycznych EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), dla potrzeb badania wrażliwości drobnoustrojów, stężenie tazobaktamu jest ustalone na stałym poziomie 4 mg/L, podczas gdy wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) odnoszą się do piperacyliny.¹⁹

W tabeli poniżej przedstawiono wartości graniczne dla wybranych patogenów zgodnie z aktualnymi wytycznymi EUCAST:

^{), mg/L piperacyliny Enterobacteriales (dawniej Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa 20}

Mechanizmy oporności na tazobaktam

Pomimo skuteczności tazobaktamu jako inhibitora beta-laktamaz, istnieją mechanizmy oporności bakterii na połączenie piperacylina-tazobaktam. Dwa główne mechanizmy to:

1. Unieczynnienie piperacyliny przez te beta-laktamazy, których nie hamuje tazobaktam – tazobaktam nie jest skuteczny wobec beta-laktamaz z klas molekularnych B, C i D. Ponadto nie zapewnia ochrony przed beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) w grupie enzymów z klasy molekularnej A i D.²¹
2. Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP) – prowadzi do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.²²

Dodatkowo, do powstania oporności na połączenie piperacylina-tazobaktam mogą przyczynić się:

• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii
• Zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki (szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych)²³

Badania kliniczne z udziałem tazobaktamu

Badanie Merino – zakażenia krwi wywołane przez szczepy bakterii wytwarzające ESBL

W ocenie skuteczności tazobaktamu w połączeniu z piperacyliną szczególnie istotne są wyniki badania Merino. Było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne typu non-inferiority, prowadzone w grupach równoległych, w którym porównywano leczenie celowane (oparte na wrażliwości potwierdzonej in vitro) piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z leczeniem meropenemem u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson.²⁴

Wyniki badania wykazały, że w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, którym była śmiertelność po 30 dniach, w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) pacjentami z grupy leczonej meropenemem. Różnica ryzyka wynosiła 8,6% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%; p=0,90 dla non-inferiority), co nie spełniało założonego marginesu równoważności wynoszącego 5%.²⁵

Wyniki były spójne w analizie populacji zgodnej z protokołem, gdzie w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 18 ze 170 pacjentów (10,6%) w porównaniu z 7 ze 186 (3,8%) w grupie leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 6,8% [jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%]; p=0,76 dla non-inferiority).²⁶

Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 6,2% [95% CI: od –15,5 do 3,1%]; p=0,19).<sup data-drug="Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g + 0,5 g" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 6,2% [95% CI: od –15,5 do 3,1%]; p=0,19). W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, testy statystyczne były dwustronne, a wartość p 27

W badaniu stwierdzono dysproporcję pod względem śmiertelności między badanymi grupami. Warto jednak zaznaczyć, że przyjęto, iż zgony w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem były związane raczej z chorobami współistniejącymi, a nie z towarzyszącym zakażeniem.²⁸

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych tazobaktamu

Tazobaktam jest cennym inhibitorem beta-laktamaz, który w połączeniu z piperacyliną tworzy skuteczny antybiotyk o szerokim spektrum działania. Jego główna rola polega na ochronie piperacyliny przed degradacją przez beta-laktamazy bakteryjne, co pozwala na zachowanie aktywności przeciwbakteryjnej piperacyliny wobec wielu szczepów opornych.²⁹

Ograniczenia tazobaktamu obejmują brak aktywności wobec enzymów AmpC i metalo-beta-laktamaz oraz niewystarczającą ochronę przed beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) z klas A i D. Te ograniczenia należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń lub gdy istnieje podejrzenie obecności szczepów wielolekoopornych.³⁰

Badanie Merino dostarcza cennych informacji dotyczących skuteczności połączenia piperacylina-tazobaktam w porównaniu z meropenemem w leczeniu zakażeń krwi wywołanych przez szczepy wytwarzające ESBL. Wyniki tego badania sugerują, że w przypadku ciężkich zakażeń krwi wywołanych przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae wytwarzające ESBL, meropenem może być skuteczniejszą opcją terapeutyczną.³¹