Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Talidomid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania talidomidu

Talidomid jest lekiem wymagającym szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na liczne zagrożenia oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat środków ostrożności, jakie należy podjąć przepisując pacjentowi leczenie talidomidem.¹

Działanie teratogenne i Program Zapobiegania Ciąży

Talidomid charakteryzuje się silnym działaniem teratogennym u ludzi, powodując często ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Z tego powodu jest bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz kobiet mogących zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania Programu Zapobiegania Ciąży. Wszyscy pacjenci, zarówno kobiety jak i mężczyźni, muszą spełniać wymagania tego programu.²

Kryteria dotyczące kobiet niemogących zajść w ciążę

Pacjentka jest uznawana za osobę niemogącą zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki przez okres ≥ 1 roku (brak miesiączki związany z leczeniem przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednie obustronne wycięcie przydatków macicy lub macicy
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

³

Poradnictwo

Stosowanie talidomidu jest przeciwwskazane u kobiet mogących zajść w ciążę, o ile nie zostaną spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta rozumie ryzyko powstania wad wrodzonych u nienarodzonego dziecka
• Kobieta rozumie i stosuje skuteczną antykoncepcję nieprzerwanie przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, przez cały okres terapii i przez co najmniej 4 tygodnie po jej zakończeniu
• Nawet jeśli u kobiety wystąpi zanik menstruacji, musi ona postępować zgodnie ze wszystkimi zaleceniami dotyczącymi antykoncepcji
• Kobieta musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej antykoncepcji
• Kobieta musi być poinformowana i rozumieć konsekwencje ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku ryzyka ciąży
• Kobieta rozumie konieczność podjęcia terapii niezwłocznie po wydaniu jej talidomidu, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Kobieta musi zgodzić się na przeprowadzanie testów ciążowych co 4 tygodnie (z wyjątkiem przypadku potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)
• Kobieta potwierdza zrozumienie zagrożeń i koniecznych środków ostrożności związanych ze stosowaniem talidomidu

⁴

Ze względu na to, że talidomid występuje w nasieniu, mężczyźni przyjmujący ten lek muszą spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna musi rozumieć ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dziecka w przypadku stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę
• Mężczyzna musi stosować prezerwatywy podczas stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub kobietą mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet po wazektomii) – podczas leczenia, w okresie przerwania dawkowania oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia
• Mężczyzna musi natychmiast poinformować lekarza prowadzącego, jeżeli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez niego talidomidu lub 7 dni po zaprzestaniu jego przyjmowania

⁵

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcyjną przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, podczas leczenia oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu, chyba że zobowiążą się do całkowitej wstrzemięźliwości seksualnej (potwierdzanej co miesiąc).⁶

Do skutecznych metod antykoncepcyjnych zalicza się:

• Implant
• System wewnątrzmaciczny uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu
• Sterylizacja jajowodowa
• Stosunki seksualne wyłącznie z partnerem poddanym wazektomii (wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi wynikami analizy nasienia)
• Pigułki hamujące owulację zawierające wyłącznie progesteron (np. dezogestrel)

⁷

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nie zaleca się stosowania złożonych środków antykoncepcyjnych. Jeżeli pacjentka stosuje obecnie złożony doustny środek antykoncepcyjny, powinna go zmienić na jedną z metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po przerwaniu stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.⁸

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest przeprowadzanie nadzorowanych medycznie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet zachowujących absolutną i nieprzerwanie wstrzemięźliwość seksualną.⁹

Przed rozpoczęciem terapii: Test ciążowy pod kontrolą personelu medycznego należy przeprowadzić podczas konsultacji, w dniu przepisania talidomidu lub w okresie 3 dni przed wizytą u lekarza zlecającego talidomid, po 4 tygodniach stosowania przez pacjentkę skutecznej antykoncepcji. Badanie ma na celu potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży w chwili podjęcia terapii.¹⁰

Okres kontrolny i zakończenie terapii: Test ciążowy pod kontrolą personelu medycznego powinien być powtarzany co 4 tygodnie, włącznie z okresem 4 tygodni po zakończeniu terapii (z wyjątkiem przypadku potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów). Test ciążowy powinien zostać wykonany w dniu wizyty, podczas której zostanie przepisany lek lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą.¹¹

Restrykcje dotyczące przepisywania i wydawania leku

W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę wystawianie recept na talidomid powinno być ograniczone do maksymalnie 4 tygodni leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, a kontynuacja leczenia wymaga wystawienia nowej recepty. Najlepiej, aby badanie ciążowe, wystawienie recepty i wydanie leku odbyły się tego samego dnia. Wydanie talidomidu powinno nastąpić w okresie nie dłuższym niż 7 dni od przepisania leku.¹²

Dla wszystkich innych pacjentów recepty na talidomid mogą być wystawiane na maksymalnie 12 tygodni leczenia, a kontynuacja leczenia wymaga wystawienia nowej recepty.¹³

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinstruować, aby:

• Nigdy nie przekazywali leku innym osobom
• Zwrócili niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu terapii
• Nie byli krwiodawcami podczas leczenia (włącznie z okresami przerwania dawkowania) oraz przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu

¹⁴

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.¹⁵

Materiały szkoleniowe

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zapewni fachowemu personelowi medycznemu materiały szkoleniowe, aby wzmocnić ostrzeżenia dotyczące teratogennego działania talidomidu, zapewnić porady w zakresie antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz udzielić wskazówek dotyczących konieczności przeprowadzania testów ciążowych. Lekarz musi przekazać pacjentowi pełne informacje o spodziewanym ryzyku teratogennym i ścisłych zasadach postępowania określonych w Programie Zapobiegania Ciąży.¹⁶

Brak miesiączki

Stosowanie talidomidu może wiązać się z występowaniem zaburzeń miesiączkowania, w tym z brakiem miesiączki. W razie braku miesiączki w trakcie leczenia talidomidem należy przyjąć, że jest on wynikiem ciąży, aż do chwili potwierdzenia przez lekarza, że pacjentka nie jest w ciąży.¹⁷

Mechanizm wywoływania braku miesiączki przez talidomid nie został wyjaśniony. Odnotowane przypadki wystąpiły u młodych (przed okresem menopauzy) kobiet (średnia wieku 36 lat) otrzymujących talidomid we wskazaniach innych niż szpiczak mnogi. Zaburzenia te miały początek w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i ustępowały po odstawieniu talidomidu.¹⁸

W udokumentowanych zgłoszonych przypadkach, w których oceniano stężenie hormonów, wystąpienie braku miesiączki wiązało się ze zmniejszonymi stężeniami estradiolu i zwiększonymi stężeniami FSH/LH. Ewentualne wyniki badania przeciwciał przeciw antygenom jajnika były negatywne, a stężenie prolaktyny było w zakresie normy.¹⁹

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów otrzymujących talidomid zgłaszano występowanie zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza jeżeli występowały u nich czynniki ryzyka. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka w kierunku zawału mięśnia sercowego, w tym z występującą wcześniej zakrzepicą, powinni być ściśle monitorowani, aby zminimalizować wszystkie możliwe do modyfikacji czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).²⁰

Incydenty choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów leczonych talidomidem występuje podwyższone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył (jak zakrzepica żył głębokich oraz zator płucny) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (jak zawał mięśnia sercowego oraz incydenty naczyniowo-mózgowe). Ryzyko to jest największe w okresie pierwszych 5 miesięcy terapii.²¹

Incydenty zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie, jednoczesne stosowanie środków zwiększających erytropoezę lub innych środków (np. hormonalna terapia zastępcza) mogą zwiększyć ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze szpiczakiem mnogim przyjmujący talidomid jednocześnie z prednizonem i melfalanem. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl, należy przerwać leczenie środkami erytropoetycznymi.²²

Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zadyszkę, ból w klatce piersiowej czy puchnięcie kończyn.²³

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa stanowi bardzo częste, potencjalnie groźne niepożądane działanie terapii talidomidem, które może powodować powstanie nieodwracalnych uszkodzeń. W badaniu 3 fazy średni czas przed wystąpieniem pierwszego zdarzenia neuropatycznego wynosił 42,3 tygodnie.²⁴

Jeśli u pacjenta wystąpi neuropatia obwodowa, należy zastosować zmodyfikowane dawkowanie i tryb leczenia. Zaleca się staranne nadzorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów neuropatii obwodowej, do których zaliczają się:²⁵

• Parestezje
• Zaburzenie czucia
• Dyskomfort
• Nieprawidłowa koordynacja ruchów
• Osłabienie

²⁶

Zaleca się przeprowadzenie badań klinicznych i neurologicznych u pacjentów przed rozpoczęciem terapii talidomidem oraz wykonywanie rutynowych badań kontrolnych w okresie trwania terapii. U pacjentów otrzymujących talidomid należy zachować ostrożność w stosowaniu leków o znanym działaniu neuropatycznym.²⁷

Talidomid może także zaostrzać istniejące neuropatie, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów wykazujących kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii obwodowej, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem.²⁸

Omdlenia, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy

Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania omdleń, bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego. W pewnych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki leku lub przerwanie terapii.²⁹

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących talidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki śmiertelne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia talidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.³⁰

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia

Zgłaszane jako działania niepożądane przypadki neutropenii 3. lub 4. stopnia występowały częściej u pacjentów otrzymujących MPT (melfalan, prednizon, talidomid) niż u pacjentów otrzymujących MP (melfalan, prednizon): odpowiednio 42,7% wobec 29,5% (badanie IFM 99-06). Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, w związku z talidomidem zgłaszano takie działania niepożądane, jak gorączka neutropeniczna oraz pancytopenia.³¹

Pacjentów należy monitorować i może być konieczne opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania talidomidu.³²

Trombocytopenia

Zgłaszano trombocytopenię, w tym działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących MPT. Pacjentów należy monitorować i może być konieczne opóźnienie podania dawki, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania.³³

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny, krwawienie z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących wywoływać krwawienie.³⁴

Zaburzenia wątroby

Zgłaszano zaburzenia wątroby, głównie nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Nie określono specyficznego wzoru występowania zaburzeń wątroby typu komórkowego i cholestatycznego, a w kilku przypadkach zaburzenia miały charakter mieszany. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch miesięcy terapii i ustąpiła samoistnie po zaprzestaniu leczenia talidomidem.³⁵

Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby, szczególnie w przypadku, gdy zaburzenia czynności wątroby występowały wcześniej, lub podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących wywoływać zaburzenia czynności wątroby.³⁶

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania talidomidu zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).³⁷

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji i poinstruować, że w przypadku rozwinięcia się tych objawów należy natychmiast szukać pomocy medycznej.³⁸

W przypadku wystąpienia wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania talidomidu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, złuszczającej się lub pęcherzowej wysypki bądź w przypadku podejrzenia wystąpienia SJS, TEN lub DRESS, należy zaprzestać stosowania talidomidu i po zaprzestaniu jego stosowania z powodu wystąpienia tych reakcji nie należy wznawiać jego stosowania.³⁹

Senność

Zdarza się bardzo często, że talidomid powoduje senność. Pacjentom należy zalecić, aby unikali sytuacji, w których senność może stanowić problem, oraz aby zasięgnęli porady lekarza przed zażyciem innych produktów leczniczych o znanym działaniu nasennym. Pacjenci powinni znajdować się pod stałym nadzorem i w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leku.⁴⁰

Pacjentów należy poinformować o możliwym wystąpieniu zaburzeń psychofizycznych koniecznych do wykonywania czynności niebezpiecznych.⁴¹

Zespół rozpadu guza

Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być ściśle monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.⁴²

Zakażenia

Pacjentów należy monitorować w kierunku występowania ciężkich zakażeń, w tym posocznicy oraz wstrząsu septycznego.⁴³

U pacjentów otrzymujących talidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji wirusa półpaśca lub zapalenia wątroby typu B (HBV).⁴⁴

W niektórych przypadkach reaktywacja wirusa półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania podawania talidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.⁴⁵

W niektórych przypadkach reaktywacja HBV prowadziła do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia talidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁴⁶

Pacjentów zakażonych w przeszłości należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym aktywnego zakażenia HBV, przez cały okres leczenia.⁴⁷

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

W związku ze stosowaniem talidomidu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym również przypadki śmiertelne. PML była zgłaszana od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia talidomidem. Przypadki te zwykle zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną.⁴⁸

Lekarze powinni monitorować pacjentów w regularnych odstępach czasu, a także uwzględnić PML w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz przedmiotowymi i podmiotowymi objawami kognitywnymi lub behawioralnymi.⁴⁹

Lekarze powinni również doradzić pacjentom, aby poinformowali partnerów lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ osoby trzecie mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.⁵⁰

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV. Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza PML.⁵¹

Jeśli zachodzi podejrzenie PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu jej wykluczenia. Jeśli badanie potwierdza PML, podawanie talidomidu musi zostać natychmiast przerwane.⁵²

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS)

W badaniu klinicznym zaobserwowano statystycznie znaczący wzrost występowania ostrej białaczki szpikowej (AML) oraz zespołów mielodysplastycznych (MDS) u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim, otrzymujących leczenie skojarzone – melfalan, prednizon oraz talidomid (MPT). Ryzyko zwiększyło się z czasem i wyniosło około 2% po dwóch latach oraz około 4% po trzech latach terapii.⁵³

U pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid, również zaobserwowano zwiększoną częstość występowania drugich pierwotnych nowotworów (SPM). Wśród inwazyjnych SPM, obserwowano przypadki MDS i (lub) AML u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z mefalanem lub bezpośrednio po podaniu dużych dawek mefalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.⁵⁴

Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, należy uwzględnić korzyść z leczenia talidomidem i ryzyko wystąpienia AML i MDS. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia, lekarze powinni dokładnie oceniać, czy u pacjentów nie występują drugie pierwotne nowotwory, stosując standardowe onkologiczne metody przesiewowe, oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.⁵⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Badania przeprowadzone na zdrowych osobach i pacjentach ze szpiczakiem mnogim sugerują, że czynność wątroby lub nerek nie ma znaczącego wpływu na talidomid. Jednakże, nie zostały przeprowadzone oficjalne badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek; w związku z tym, pacjenci z poważnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni być bacznie obserwowani pod kątem jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych.⁵⁶

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.⁵⁷

Substancje pomocnicze

Thalidomide Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁸

Thalidomide Accord zawiera izomalt. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.⁵⁹