Właściwości farmakodynamiczne
Talidomid

Właściwości farmakodynamiczne talidomidu

Talidomid jest substancją o złożonym mechanizmie działania, która należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AX02). Jest to substancja posiadająca centrum chiralności, stosowana klinicznie jako racemat talidomidu (+)-(R)- i (-)-(S), przy czym pełny zakres jej aktywności biologicznej nie został jeszcze całkowicie scharakteryzowany. ¹

Mechanizm działania

Talidomid wykazuje wielokierunkowe działanie farmakologiczne, które obejmuje efekty:

• Immunomodulacyjne – modyfikacja odpowiedzi układu immunologicznego
• Przeciwzapalne – hamowanie procesów zapalnych
• Przeciwnowotworowe – potencjalne działanie hamujące rozwój komórek nowotworowych

²

Badania in vitro oraz badania kliniczne wskazują, że te wielokierunkowe właściwości talidomidu mogą wynikać z kilku mechanizmów molekularnych, takich jak:

• Hamowanie nadmiernej produkcji czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa)
• Hamowanie wybranych cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek, które są zaangażowane w migrację leukocytów
• Działanie antyangiogenne (hamujące powstawanie nowych naczyń krwionośnych)

³

Warto zaznaczyć, że oprócz wymienionych wyżej efektów, talidomid wykazuje również działanie sedatywne (uspokajające) i nasenne, jednak nie jest pochodną barbituranów. Substancja nie posiada właściwości przeciwbakteryjnych. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność talidomidu było wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III IFM 99-06. Było to badanie otwarte, prowadzone w układzie równoległym, które wykazało znaczącą przewagę w zakresie przeżywalności przy zastosowaniu talidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (schemat MPT) w porównaniu do terapii samym melfalanem i prednizonem (MP) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. ⁵

Charakterystyka badania klinicznego IFM 99-06

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku od 65 do 75 lat, przy czym 41% (183/447) stanowili pacjenci w wieku 70 lat lub starsi. Leczenie obejmowało 12 cykli po 6 tygodni każdy. ⁶

Schemat dawkowania w badaniu przedstawiał się następująco:

• Talidomid: mediana dawki wynosiła 217 mg, a ponad 40% pacjentów otrzymało 9 pełnych cykli terapii
• Melfalan: 0,25 mg/kg/dobę w dniach 1-4 każdego 6-tygodniowego cyklu
• Prednizon: 2 mg/kg/dobę w dniach 1-4 każdego 6-tygodniowego cyklu

^{40 % pacjentów otrzymało 9 cykli terapii. Melfalan i prednizon podawano w dawkach odpowiednio 0,25 mg/kg/dobę i 2 mg/kg/dobę, w dniach od 1 do 4 w każdym 6-tygodniowym cyklu.”>7}

Wyniki badania

Zaktualizowana analiza danych z badania IFM 99-06, obejmująca dodatkowy okres kontrolny (15 miesięcy), wykazała znaczące wydłużenie mediany całkowitego czasu przeżycia (OS) w grupie otrzymującej schemat MPT w porównaniu do grupy MP. Wartości mediany OS wyniosły odpowiednio:

Różnica między grupami wyniosła 18 miesięcy i była statystycznie istotna. Stwierdzono zmniejszenie współczynnika ryzyka zgonu w grupie MPT o 0,59 (97,5% przedział ufności: 0,42-0,84, p<0,001). <sup data-drug="Thalidomide Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z analizą według protokołu przeprowadzono aktualizację w ramach badania IFM 99-06, zapewniając dodatkowe dane z 15-miesięcznego dodatkowego okresu kontrolnego. Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 51,6 ± 4,5 oraz 33,2 ± 3,2 miesięcy, odpowiednio w grupach MPT i MP (97,5 % przedział ufności 0,42 do 0,84). Ta różnica 18 miesięcy była statystycznie istotna ze spadkiem współczynnika ryzyka zgonu w grupie MPT o 0,59; 97,5 % przedział ufności 0,42-0,84, p8

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek prowadzenia badań talidomidu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w kontekście leczenia szpiczaka mnogiego. W związku z tym nie ma wskazań do stosowania talidomidu w populacji pediatrycznej. ⁹