Właściwości farmakodynamiczne
Sulfametoksazol

Mechanizm działania sulfametoksazolu

Sulfametoksazol jest sulfonamidem wchodzącym w skład kotrimoksazolu – leku stanowiącego kombinację sulfametoksazolu i trimetoprimu, najczęściej w stosunku 5:1. Substancja ta pełni istotną rolę w hamowaniu syntezy kwasu foliowego w komórkach bakteryjnych, działając jako kompetencyjny antagonista kwasu para-aminobenzoesowego (PABA). Poprzez hamowanie syntetazy dihydropterynianowej, sulfametoksazol blokuje tworzenie kwasu dihydrofoliowego z kwasu para-aminobenzoesowego, co stanowi kluczowy etap w biosyntezie folianów bakteryjnych.¹²

Mechanizm działania sulfametoksazolu jest szczególnie istotny, gdy substancja występuje w połączeniu z trimetoprimem, gdyż obie substancje czynne blokują dwa kolejne etapy w szlaku metabolicznym syntezy kwasu foliowego. Sulfametoksazol blokuje pierwszy etap, natomiast trimetoprim hamuje redukcję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofolianu poprzez inhibicję reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR). Takie skojarzenie prowadzi do znaczącego wzajemnego nasilenia aktywności przeciwbakteryjnej in vitro.³⁴

Efekty farmakodynamiczne

Sulfametoksazol wykazuje działanie bakteriostatyczne, które polega na zatrzymaniu wzrostu bakterii poprzez uniemożliwienie syntezy kwasu foliowego.⁵ Jednakże w połączeniu z trimetoprimem, oprócz działania bakteriostatycznego, kotrimoksazol nabywa także właściwości bakteriobójcze.⁶ Wynika to z synergistycznego działania obu substancji, które wpływają na dwa kolejne etapy w szlaku syntezy kwasu foliowego, co w efekcie prowadzi do zahamowania syntezy puryn, DNA i RNA bakterii.⁷

Spektrum przeciwbakteryjne sulfametoksazolu

Sulfametoksazol, szczególnie w połączeniu z trimetoprimem jako kotrimoksazol, wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego. Skutecznie hamuje rozwój wielu bakterii, zarówno tlenowych Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, a także niektórych innych drobnoustrojów.⁸

Bakterie Gram-dodatnie wrażliwe na sulfametoksazol

Wśród bakterii Gram-dodatnich wrażliwych na sulfametoksazol (w połączeniu z trimetoprimem) znajdują się:

• Paciorkowce (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes)⁹¹⁰
• Gronkowce (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis)¹¹¹²
• Nocardia spp. (w tym Nocardia asteroides)¹³¹⁴
• Listeria monocytogenes¹⁵

Warto zauważyć, że większość metycylino-opornych szczepów Staphylococcus aureus (MRSA) pozostaje wrażliwa na kotrimoksazol, szczególnie w zakażeniach pozaszpitalnych.¹⁶

Bakterie Gram-ujemne wrażliwe na sulfametoksazol

Wśród bakterii Gram-ujemnych wrażliwych na sulfametoksazol (w kombinacji z trimetoprimem) znajdują się:

• Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella morganii, Salmonella spp., Shigella spp.¹⁷
• Haemophilus influenzae¹⁸
• Moraxella catarrhalis¹⁹
• Yersinia spp.²⁰
• Vibrio cholerae²¹
• Stenotrophomonas maltophilia (wcześniej Xanthomonas maltophilia)²²
• Burkholderia cepacia (wcześniej Pseudomonas cepacia)²³
• Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae²⁴

Inne drobnoustroje wrażliwe na sulfametoksazol

Poza bakteriami, sulfametoksazol w połączeniu z trimetoprimem wykazuje działanie przeciwko:

• Pneumocystis jirovecii (dawniej Pneumocystis carinii) – istotny patogen u osób z obniżoną odpornością²⁵
• Chlamydia trachomatis²⁶
• Niektóre pierwotniaki, jak Cyclospora i Isospora belli²⁷
• Mycobacterium marinum²⁸

Drobnoustroje naturalnie oporne na sulfametoksazol

Ważne jest również rozpoznanie grup drobnoustrojów, na które sulfametoksazol (w połączeniu z trimetoprimem) nie działa lub ma ograniczoną skuteczność:

• Pseudomonas aeruginosa²⁹
• Prątki gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis)³⁰
• Większość bakterii beztlenowych, w tym Bacteroides fragilis³¹³²
• Treponema pallidum³³
• Campylobacter³⁴
• Gronkowce penicylino-oporne Streptococcus pneumoniae³⁵
• Riketsje (Rickettsiae)³⁶
• Wirusy i grzyby³⁷

Mechanizmy oporności na sulfametoksazol

Oporność na sulfametoksazol może rozwinąć się poprzez różne mechanizmy, które warto znać w kontekście stosowania tej substancji w terapii przeciwbakteryjnej. Badania in vitro wykazały, że oporność bakterii rozwija się znacznie wolniej na sulfametoksazol i trimetoprim stosowane w skojarzeniu niż na każdy składnik używany oddzielnie.³⁸³⁹

Główne mechanizmy oporności na sulfametoksazol:

1. Mutacje bakteryjne wpływające na stężenie PABA: Zwiększenie stężenia kwasu para-aminobenzoesowego (PABA) prowadzi do wykluczenia sulfametoksazolu z konkurencji o miejsce aktywne syntetazy dihydropterynianowej, co skutkuje zmniejszeniem działania hamującego na ten enzym.⁴⁰⁴¹
2. Oporność przenoszona przez plazmidy: Wytwarzanie zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu „dzikiego”.⁴²⁴³
3. Mutacje genów syntetazy dihydropterynianowej: Na przykład oporność Pneumocystis jirovecii na sulfametoksazol jest skorelowana z mutacjami genu syntetazy dihydropterynianowej.⁴⁴
4. Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej: U niektórych bakterii występuje zmniejszona przepuszczalność dla trimetoprimu i sulfametoksazolu, co ogranicza ich stężenie wewnątrzkomórkowe.⁴⁵ Przykładem są oporne szczepy Klebsiella pneumoniae i Serratia marcescens.⁴⁶
5. Auksotrofia dla kwasu foliowego: Naturalnie oporne na sulfametoksazol bakterie (np. Enterococcus faecalis) są zazwyczaj auksotroficzne dla kwasu foliowego, co oznacza, że mogą pozyskiwać go z zewnętrznych źródeł, omijając szlak syntezy kwasu foliowego de novo, który jest celem działania sulfametoksazolu.⁴⁷
6. Aktywne usuwanie leku z komórki: Niektóre bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) posiadają mechanizm aktywnego usuwania leków z komórki, co skutecznie zmniejsza stężenie wewnątrzkomórkowe substancji czynnej.⁴⁸

Oporność krzyżowa i wielolekowa

Oporność na sulfametoksazol często wiąże się z opornością na inne leki przeciwbakteryjne, co stanowi poważne wyzwanie kliniczne. Szczególnie istotna jest oporność przenoszona za pośrednictwem plazmidów:

• Plazmidy przenoszące geny oporności na sulfametoksazol często zawierają również geny nadające oporność na inne leki przeciwdrobnoustrojowe.⁴⁹
• Wśród bakterii Gram-ujemnych enteropatogennych, oporność na trimetoprim (składnik kotrimoksazolu) najczęściej wynika z pozyskiwania plazmidów z genami kodującymi enzymy oporne.⁵⁰
• Taka oporność za pośrednictwem genów plazmidowych jest coraz częściej obserwowana u szczepów Escherichia coli.⁵¹

Wartości graniczne lekowrażliwości dla sulfametoksazolu

Wrażliwość bakterii na kotrimoksazol (kombinację sulfametoksazolu i trimetoprimu) określa się przy użyciu standardowych metod, takich jak metoda dyfuzyjno-krążkowa i metoda rozcieńczeń. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określa graniczne wartości wrażliwości i oporności dla różnych gatunków bakterii.⁵²⁵³

* Wartości graniczne wg CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST.
Wartości wyrażono jako stężenie trimetoprimu dla trimetoprimu:sulfametoksazolu w stosunku 1:19.
S = wrażliwy, R = oporny.⁵⁴

Warto zauważyć, że aktywność trimetoprimu i trimetoprimu z sulfametoksazolem wobec enterokoków jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się jednoznacznie przewidzieć. Wartość ECOFF służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l, a odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem.⁵⁵

Wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu w zalecanych dawkach. Jednakże, działanie in vitro niekoniecznie świadczy o skuteczności klinicznej. Istotne jest również, aby pamiętać, że zadowalające testy określające wrażliwość osiąga się tylko po zastosowaniu podłoża bez substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy.⁵⁶⁵⁷

Zmiany w oporności bakterii na sulfametoksazol

Rozpowszechnienie oporności na sulfametoksazol może być różne w zależności od regionu geograficznego i zmienia się w czasie dla wybranych gatunków bakterii. Z tego powodu zaleca się uzyskanie lokalnych danych na temat oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń.⁵⁸

Oporność może również rozwinąć się wśród uprzednio wrażliwych bakterii za pomocą mechanizmów opisanych wcześniej, co stanowi istotny problem kliniczny.⁵⁹ Dlatego przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie oznaczenia wrażliwości in vitro konkretnych szczepów, które mają być zwalczane.⁶⁰

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna sulfametoksazolu

Sulfametoksazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnoustrojowego. Klasyfikacja ATC dla sulfametoksazolu w połączeniu z trimetoprimem (kotrimoksazol) to J01EE01, co oznacza: J (leki przeciwzakaźne do stosowania ogólnego), 01 (leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego), E (sulfonamidy i trimetoprim), E (mieszaniny sulfonamidów i trimetoprimu, w tym pochodne), 01 (sulfametoksazol i trimetoprim).⁶¹⁶²⁶³