Właściwości farmakokinetyczne
Sulfametoksazol

Właściwości farmakokinetyczne sulfametoksazolu

Sulfametoksazol jest substancją przeciwbakteryjną z grupy sulfonamidów, stanowiącą składnik preparatów złożonych, zazwyczaj w połączeniu z trimetoprimem (kotrimoksazol). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych sulfametoksazolu, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji z organizmu.¹

Wchłanianie

Sulfametoksazol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem z górnego odcinka jelita cienkiego. Biodostępność sulfametoksazolu wynosi około 85%, co świadczy o wysokim stopniu przyswajania substancji przez organizm.² Po przyjęciu leku w dawce terapeutycznej, lecznicze stężenie we krwi i tkankach osiągane jest już po około 60 minutach i utrzymuje się przez około 12 godzin, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej.³

Maksymalne stężenie sulfametoksazolu w surowicy jest osiągane w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu doustnym.⁴ W przypadku podania dożylnego, maksymalne stężenie w osoczu występuje szybciej i jest wyższe niż po podaniu doustnym w równoważnej dawce.⁵

Po podaniu sulfametoksazolu w dawce 800 mg (w połączeniu z 160 mg trimetoprimu), maksymalne stężenie w surowicy wynosi 25-60 µg/ml. Przy regularnym podawaniu takiej dawki dwa razy dziennie, maksymalne stężenia sulfametoksazolu w osoczu osiągają wartość około 40 µg/ml.⁶

Dystrybucja

Sulfametoksazol wykazuje zróżnicowany stopień wiązania z białkami osocza, w zależności od badanego preparatu. Według danych dla leku Biseptol, wiąże się z białkami osocza w około 60%, natomiast dane dla preparatów Biseptol 480, 960 oraz Trimesolphar wskazują na wiązanie z białkami osocza na poziomie około 66-70%.^{7 8 9}

Dystrybucja sulfametoksazolu w organizmie ma charakter ograniczony – substancja przenika wyłącznie do przestrzeni pozakomórkowej, co różni ją od trimetoprimu, który jest szeroko dystrybuowany we wszystkich płynach organizmu.¹⁰ Objętość dystrybucji sulfametoksazolu wynosi 0,2 L/kg, co jest wartością znacznie niższą niż w przypadku trimetoprimu (1,6 L/kg).¹¹

Sulfametoksazol przenika do różnych płynów i tkanek organizmu, osiągając stężenia terapeutyczne w wielu z nich:¹²

• W płynach ustrojowych stężenia sulfametoksazolu są niższe niż trimetoprimu¹³
• W płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga stężenie wynoszące 12-50% stężenia w surowicy¹⁴
• W płynie tkankowym (śródmiąższowym) stężenie wynosi 20-50% stężenia w osoczu¹⁵
• Przenika do plwociny, wydzieliny pochwy i płynu ucha środkowego, osiągając stężenia terapeutyczne¹⁶
• Przenika również do płynu owodniowego, cieczy wodnistej, żółci i płynu maziowego¹⁷
• Przenika do mleka kobiecego i przez barierę łożyskową do krwiobiegu płodu¹⁸

¹⁹

Metabolizm

Sulfametoksazol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Około 80% podanej dawki ulega biotransformacji, głównie poprzez następujące procesy:²⁰

• N-acetylacja – główna droga metabolizmu, prowadząca do powstania N4-acetylopochodnej (około 40% dawki)²¹
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – prowadzi do powstania glikozydów, zachodzi w mniejszym stopniu²²
• Metabolizm oksydacyjny – prowadzi do powstania pochodnych hydroksyloaminowych; pierwszy etap tego szlaku katalizowany jest przez enzym CYP2C9²³

²⁴

Warto zauważyć, że dane pochodzące z ChPL leku Biseptol wskazują, że tylko 20% sulfametoksazolu jest metabolizowane w wątrobie, co stanowi rozbieżność z informacjami z innych źródeł (80%). Różnica ta może wynikać z różnych metod oznaczania i warunków badań farmakokinetycznych.²⁵

U pacjentów z mukowiscydozą obserwuje się zwiększony metaboliczny klirens sulfametoksazolu, co prowadzi do zwiększenia całkowitego klirensu osoczowego i skrócenia okresu półtrwania eliminacji.²⁶

Eliminacja

Sulfametoksazol jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.²⁷ Wydalanie ma charakter dwufazowy:

• W formie niezmienionej wydalane jest od 15% do 30% dawki sulfametoksazolu²⁸ (według informacji z ChPL leku Biseptol – 20%)²⁹
• Pozostała część (70-85%) jest wydalana w postaci metabolitów³⁰

W ciągu 72 godzin z moczem ulega wydaleniu 84,5% podanej dawki sulfametoksazolu.³¹ Stężenia czynnych związków w moczu są znacznie wyższe niż we krwi.³²

Okres półtrwania sulfametoksazolu w surowicy wynosi od 9 do 11 godzin (według ChPL leku Trimesolphar) lub 10 godzin (według ChPL leku Biseptol 480) u osób z prawidłową czynnością nerek.^{33 34}

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji sulfametoksazolu ulega przedłużeniu, co wymaga dostosowania schematu dawkowania.³⁵ Nie stwierdzono jednak znaczących zmian wartości okresu półtrwania postaci czynnej sulfametoksazolu u osób ze zmniejszoną czynnością nerek, ale jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 25 ml/minutę, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania głównego, acetylowanego metabolitu.³⁶

W przypadku dializoterapii, przerywana lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływa istotnie na eliminację kotrimoksazolu. Sulfametoksazol jest usuwany w umiarkowanym stopniu podczas hemodializy i hemofiltracji.³⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka sulfametoksazolu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby nie różni się w sposób znamienny od obserwowanej u zdrowych osób.³⁸ Należy jednak zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby, ponieważ mogą wystąpić zmiany we wchłanianiu i metabolizmie sulfametoksazolu.³⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka sulfametoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek zależy od wieku.⁴⁰ Można wyróżnić następujące prawidłowości:

• Eliminacja sulfametoksazolu jest zmniejszona u noworodków, podczas pierwszych dwóch miesięcy życia⁴¹
• W okresie późniejszym sulfametoksazol charakteryzuje się większą eliminacją, z większym klirensem i krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji⁴²
• Różnice są największe u młodszych niemowląt (>1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych^{1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do 43}

^{1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do 44}

U dzieci z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dawkowanie kotrimoksazolu powinno być dostosowane do stopnia upośledzenia funkcji nerek.<sup data-drug="Biseptol 480" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci z niewydolnością nerek (CLcr 45

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego sulfametoksazolu.⁴⁶ Jednak wiek w mniejszym stopniu wpływa na farmakokinetykę sulfametoksazolu, ponieważ klirens nerkowy tego związku stanowi zaledwie około 20% klirensu całkowitego.⁴⁷

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą obserwuje się zwiększony metaboliczny klirens sulfametoksazolu. W konsekwencji całkowity klirens osoczowy jest zwiększony, a okres półtrwania w fazie eliminacji skrócony, co może wymagać modyfikacji dawkowania.⁴⁸