Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pseudoefedryna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pseudoefedryny

Pseudoefedryna jest substancją czynną o działaniu sympatykomimetycznym, stosowaną w lecznictwie przede wszystkim jako lek zmniejszający przekrwienie i obrzęk błony śluzowej nosa. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji pochodzą z różnych badań toksykologicznych, teratogennych oraz dotyczących mutagenności i karcynogenności. Informacje te są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leków zawierających pseudoefedrynę.¹

Toksyczność substancji

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.² Substancje czynne produktów leczniczych zawierających pseudoefedrynę są dobrze poznanymi substancjami, a ich profil bezpieczeństwa jest dobrze udokumentowany. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na znaczące zagrożenie dla ludzi.³

Przeprowadzono szereg badań toksykologicznych po podaniu pojedynczej dawki i wielu dawek pseudoefedryny u zwierząt. Obserwowane działania niepożądane przypisywano nasilonym działaniom farmakologicznym, w szczególności działaniu sympatykomimetycznemu.⁴ W badaniach dotyczących działania toksycznego podczas stosowania dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych nie wykazano szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁵

W przypadku leków złożonych zawierających pseudoefedrynę i ibuprofen, w oparciu o różne mechanizmy działania tych substancji, zaobserwowano specyficzny dla danego związku profil działania toksycznego, powiązany z farmakodynamicznym działaniem poszczególnych związków osobno. Działania toksyczne dotyczyły różnych narządów docelowych – dla ibuprofenu były to zmiany w przewodzie pokarmowym oraz zaburzenia hemodynamiczne, a w przypadku pseudoefedryny chlorowodorku – działanie na ośrodkowy układ nerwowy.⁶

Jednoczesne podawanie ibuprofenu i pseudoefedryny chlorowodorku nie prowadziło do klinicznie istotnych interakcji. Z tego względu, nie należy się spodziewać żadnego działania addytywnego, synergistycznego ani wzmacniającego ze strony preparatów złożonych stosowanych u zwierząt i ludzi w równoważnych dawkach.⁷

W badaniach toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym skojarzenie loratadyny z siarczanem pseudoefedryny wykazało małą toksyczność. Toksyczność skojarzenia nie była większa od toksyczności poszczególnych składników, a obserwowane działania były związane przede wszystkim z pseudoefedryną.⁸

W odniesieniu do skojarzeń pseudoefedryny z cetyryzyną, w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania toksycznego podczas podawania produktu w dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę u szczurów i 40 mg/kg mc./dobę u małp z gatunku Cynomolgus (tzn. odpowiednio 8- i 11-krotnie większych niż zalecane u ludzi). Ogólnoustrojowe narażenie na te dawki produktu u małp było większe, a u szczurów mniejsze niż u ludzi.⁹

Mutagenność i karcynogenność

Dane dotyczące potencjalnego działania mutagennego i karcynogennego pseudoefedryny są ograniczone. Dla niektórych produktów leczniczych zawierających pseudoefedrynę, ze względu na brak wystarczającej liczby danych, nie można jednoznacznie określić właściwości mutagennych i rakotwórczych tej substancji.¹⁰

W przypadku pseudoefedryny przeprowadzono szereg testów genotoksyczności, które nie ujawniły działania genotoksycznego tej substancji:

• test mutacji genetycznych na komórkach bakterii (test Amesa)
• test mutacji genetycznych na komórkach ssaków (linii komórkowej V79)
• test klastogenności in vitro (test na limfocytach ludzkich)
• test klastogenności in vivo (test mikrojądrowy u myszy)

¹¹

Na podstawie przeprowadzonych badań pseudoefedryna jest ogólnie uznawana za związek niegenotoksyczny.¹²

W przypadku skojarzenia cetyryzyny i pseudoefedryny, przeprowadzone badania wskazują, że połączenie to nie ma działania mutagennego ani klastogennego i dlatego prawdopodobnie nie wykazuje działania rakotwórczego u ludzi.¹³ Podobnie, w przypadku skojarzenia loratadyny z pseudoefedryną, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁴

Nie ma znanych doniesień o badaniach rakotwórczości pseudoefedryny u zwierząt.¹⁵ Jednakże, badania przesiewowe na ponad 3000 osób przyjmujących pseudoefedrynę przez ponad 7,5 roku nie wykazały wzrostu działania rakotwórczego.¹⁶

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Dane przedkliniczne dotyczące wpływu pseudoefedryny na rozród i rozwój płodu wskazują na brak działania teratogennego tej substancji. W badaniach przeprowadzonych u zwierząt, pseudoefedryna nie wykazywała właściwości teratogennych, gdy była podawana ogólnoustrojowo szczurom oraz królikom w dawce przekraczającej odpowiednio 50-krotnie oraz 35-krotnie dobową dawkę stosowaną u ludzi.¹⁷

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów ustalono, że skojarzenie cetyryzyny z pseudoefedryną w dawce 40 mg/kg mc./dobę nie powodowało działań niepożądanych związanych z toksycznością. Jednak, ze względu na małe narażenie na produkt leczniczy u szczura, wyniki badań nie mogą być brane pod uwagę jako dowód bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią.¹⁸

W czasie badań toksycznego wpływu na reprodukcję, skojarzenie loratadyny z pseudoefedryną nie powodowało działania teratogennego u szczurów, którym podawano doustnie dawki do 150 mg/kg masy ciała na dobę (dawka 30 razy większa niż zalecana dawka kliniczna) oraz u królików, którym podawano doustnie dawki do 120 mg/kg masy ciała na dobę (dawka 24 razy większa niż zalecana dawka kliniczna).¹⁹

W istotnych klinicznie dawkach połączenie cetyryzyny z pseudoefedryną nie wykazywało negatywnego wpływu na parametry życiowe zarodka i płodu oraz rozwój potomstwa.²⁰

Badania toksycznego wpływu na płodność nie wykazały wpływu na płodność samców i samic szczura po zastosowaniu doustnych dawek wynoszących do 160 mg/kg mc. na dobę (1:24), co odpowiada ogólnoustrojowej ekspozycji na cetyryzynę 2-krotnie większej od występującej po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi.²¹

W niektórych badaniach z użyciem pseudoefedryny odnotowano działania toksyczne na płód. W dawkach toksycznych dla matek samic pseudoefedryna wywoływała działanie toksyczne na płód (zmniejszenie wagi płodu i opóźnienie kostnienia) u szczurów.²²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pseudoefedryny wskazują, że substancja ta charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych. Nie wykazano istotnego potencjału mutagennego, karcynogennego ani teratogennego. W badaniach skojarzonych z innymi substancjami aktywnymi (np. cetyryzyną, loratadyną, ibuprofenem) nie obserwowano zwiększonej toksyczności w porównaniu do pojedynczych substancji.²³

Jednakże, należy zauważyć, że dane literaturowe dotyczące pseudoefedryny są w niektórych aspektach ograniczone, co potwierdza się w charakterystykach produktów leczniczych.²⁴ Należy również zwrócić uwagę, że badania toksyczności subchronicznej lub długotrwałej z zastosowaniem pseudoefedryny nie zostały w pełni przeprowadzone.²⁵

Podsumowując, dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pseudoefedryny, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tej substancji w dawkach terapeutycznych.²⁶