Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Propofol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania propofolu

Propofol jest powszechnie stosowanym środkiem anestetycznym, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie zbadany w warunkach przedklinicznych. Dane z badań nieklinicznych dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że dożylna LD50 propofolu u myszy wynosi 53 mg/kg masy ciała, natomiast u szczurów 42 mg/kg masy ciała.²

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono na szczurach i psach, którym podawano dawki 10-30 mg propofolu/kg masy ciała codziennie lub 2-3 razy w tygodniu przez okres do jednego miesiąca w postaci wlewu dożylnego. W tych badaniach nie zaobserwowano objawów toksyczności ani zmian patologicznych, co sugeruje dobry profil bezpieczeństwa przy długotrwałym podawaniu.³

Działanie mutagenne i genotoksyczne

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{4 5}

Szczegółowe badania mutagenności obejmowały testy in vitro na Salmonella typhimurium (test Amesa) i Saccharomyces cerevisiae, a także badania in vivo na myszach i chomikach chińskich. Żadne z tych badań nie wykazało działania mutagennego propofolu.⁶

Działanie rakotwórcze

Należy zaznaczyć, że dla propofolu nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego.^{7 8 9}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania toksyczności na zarodkach szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego propofolu.^{10 11 12}

Stwierdzono, że propofol przenika przez łożysko oraz do mleka kobiet karmiących piersią, jednak nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku u ludzi w okresie ciąży i laktacji.¹³

Wpływ na rozwijający się mózg

Szczególnie istotne dane przedkliniczne dotyczą wpływu propofolu na rozwijający się układ nerwowy. W opublikowanych badaniach na zwierzętach, w tym na naczelnych, wykazano, że stosowanie propofolu i innych środków znieczulających w dawkach wywołujących znieczulenie płytkie do umiarkowanego w okresie szybkiego wzrostu mózgowia lub synaptogenezy prowadzi do obumierania komórek nerwowych w rozwijającym się mózgu.^{14 15}

Bardziej szczegółowe dane wskazują, że ekspozycja na środki znieczulające prowadzi do rozległego wymierania neuronów i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu, a także do zmian morfologicznych synaps i zaburzeń neurogenezy.¹⁶

Na podstawie porównań międzygatunkowych stwierdzono, że okres podatności na wystąpienie tych zmian koreluje z ekspozycją w trzecim trymestrze ciąży i w początkowych miesiącach życia, choć może rozciągać się przez okres około 3 lat u ludzi.¹⁷

Interesujące dane uzyskano z badań na noworodkach ssaków naczelnych, u których narażenie przez 3 godziny na działanie produktów leczniczych znieczulających wywołujących płytkie znieczulenie nie prowadziło do zwiększenia liczby obumarłych neuronów. Jednakże znieczulenie trwające 5 godzin lub dłużej powodowało zwiększenie liczby obumarłych komórek nerwowych.¹⁸

Dane pochodzące z badań na płodach i noworodkach gryzoni i ssaków naczelnych wskazują, że obumieranie neuronów i oligodendrocytów wiąże się z subtelnymi, lecz długo utrzymującymi się deficytami poznawczymi w zakresie uczenia się i pamięci.^{19 20}

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa propofolu jest fakt, że znaczenie kliniczne tych obserwacji nieklinicznych nie jest znane.^{21 22} Lekarze powinni przeanalizować korzyści płynące z zastosowania odpowiedniego znieczulenia u małych dzieci w wieku poniżej 3 lat i u kobiet w ciąży, wymagających przeprowadzenia danego zabiegu, względem potencjalnego ryzyka, którego możliwość wystąpienia sugerują dane przedkliniczne.²³

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej propofolu wykazały potencjalne działania niepożądane przy nieprawidłowym podaniu leku. Udokumentowano następujące zmiany:²⁴

• Uszkodzenia tkanek otaczających miejsce podania po wstrzyknięciu domięśniowym²⁵
• Odczyn histologiczny w postaci nacieku zapalnego po wstrzyknięciu poza żyłę lub podskórnie²⁶
• Miejscowe włóknienie po wstrzyknięciu poza żyłę lub podskórnie²⁷

²⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Propofol jest lekiem, który został dobrze poznany w warunkach klinicznych.²⁹ Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.³⁰

Głównym zagadnieniem, na które zwracają uwagę dane przedkliniczne, jest potencjalny wpływ propofolu na rozwijający się mózg, szczególnie w okresie szybkiego wzrostu mózgowia lub synaptogenezy. Konieczne jest dokładne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania propofolu u małych dzieci i kobiet w ciąży.³¹