Właściwości farmakokinetyczne
Nikotyna

Właściwości farmakokinetyczne nikotyny

Nikotyna jest substancją aktywną stosowaną w produktach zastępczej terapii nikotynowej (NTZ), które służą jako pomoc w rzucaniu palenia. Jej właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania, postaci farmaceutycznej oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyki nikotyny na podstawie danych pochodzących z produktów leczniczych zawierających tę substancję.

Wchłanianie nikotyny

Wchłanianie nikotyny różni się znacząco w zależności od postaci farmaceutycznej. Każda z nich charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, co może mieć istotne znaczenie kliniczne podczas doboru odpowiedniej formy terapii dla pacjenta.¹

Gumy do żucia

W przypadku gum do żucia zawierających nikotynę (takich jak Nicorette Classic Gum, Nicorama Fruitmint, Niko-Lek), wchłanianie nikotyny zależy od kilku czynników:²

• Ilość uwolnionej nikotyny z gumy zależy od intensywności i czasu żucia
• Wykrywalne stężenia nikotyny we krwi pojawiają się w ciągu 5-7 minut od rozpoczęcia żucia
• Maksymalne stężenie osiągane jest po około 30 minutach żucia (dla gum Nicorama) lub 5-10 minut od zakończenia żucia (dla gum Nicorette)
• Z gumy zawierającej 2 mg nikotyny zwykle uwalnia się około 1,4 mg nikotyny, a z gumy 4 mg uwalnia się około 3,4 mg nikotyny

³

Stężenia nikotyny we krwi po zastosowaniu gumy 2 mg wynoszą około 9 ng/ml, co stanowi 1/3 stężenia osiąganego podczas palenia papierosów. Po podaniu gumy 4 mg, stężenie we krwi wynosi około 20 ng/ml.⁴

Tabletki do ssania

Tabletki do ssania (Nicorette Coolmint, Nicorette Fruit, NiQuitin, NiQuitin MINI) charakteryzują się następującymi parametrami wchłaniania:⁵

• Tabletki całkowicie rozpuszczają się w jamie ustnej, a nikotyna wchłania się przez błonę śluzową policzków lub w drodze połknięcia
• Całkowite rozpuszczenie tabletki następuje po około 16-19 minutach (Nicorette Coolmint, Nicorette Fruit) lub po około 10 minutach (NiQuitin MINI)
• Maksymalne stężenie nikotyny w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 2 mg wynosi około 5 ng/ml

⁶

W przypadku tabletek NiQuitin, maksymalne stężenie po pojedynczej dawce 4 mg wynosi około 10,8 ng/ml. Przy regularnym stosowaniu tabletek (co 1,5 godziny), stężenie maksymalne i minimalne wynoszą odpowiednio 26,0 i 19,7 ng/ml dla dawki 4 mg oraz 12,7 i 9,4 ng/ml dla dawki 2 mg.⁷

Aerozol do jamy ustnej

Aerozole do stosowania w jamie ustnej (Nicorette Spray, Nicorette Cool Berry) zapewniają szybkie wchłanianie nikotyny:⁸

• Maksymalne stężenie nikotyny wynoszące 5,3 ng/ml występuje już w ciągu 13 minut po podaniu dawki 2 mg
• Porównując pole powierzchni pod krzywą (AUC) w ciągu pierwszych 10 minut po podaniu, szacowane wartości dla aerozolu w dawce 1 i 2 mg są większe niż dla gumy z nikotyną i pastylek do ssania 4 mg (0,48 i 0,64 h*ng/ml oraz 0,33 i 0,33 h*ng/ml)
• Biodostępność nikotyny podanej w postaci aerozolu jest podobna do gumy lub pastylki

⁹

Systemy transdermalne

Plastry nikotynowe (Nicorette Invisipatch, NiQuitin Przezroczysty) charakteryzują się odmiennym profilem wchłaniania:¹⁰

• W plastrach Nicorette Invisipatch (16-godzinnych) istnieje liniowa zależność między dawką (10-25 mg/16h) a stężeniem w osoczu
• Maksymalne stężenia wynoszą około: 10 ng/ml dla plastra 10 mg, 15,5 ng/ml dla 15 mg i 26,5 ng/ml dla 25 mg
• Stężenie maksymalne osiągane jest po około 9 godzinach (Tmax) po aplikacji plastra

¹¹

W przypadku plastrów NiQuitin Przezroczysty (24-godzinnych):¹²

• Nikotyna szybko wchłania się przez skórę po aplikacji plastra
• Stężenie nikotyny w osoczu osiąga stałą wartość po 2-4 godzinach po zastosowaniu plastra
• Stężenie utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny lub do chwili usunięcia plastra
• Około 68% nikotyny uwolnionej z plastra przenika do ogólnego krążenia, a pozostałość jest tracona na skutek parowania przez krawędź plastra

¹³

Porównanie wchłaniania nikotyny z różnych postaci leku

Różnice w szybkości wchłaniania nikotyny z różnych postaci farmaceutycznych mają istotne znaczenie kliniczne. Poniższa tabela przedstawia porównanie parametrów farmakokinetycznych dla najczęściej stosowanych postaci:

Dystrybucja nikotyny

Nikotyna po wchłonięciu do krwiobiegu charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji, niezależnie od drogi podania:¹⁴

• Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi około 2-3 l/kg masy ciała
• Wiązanie z białkami osocza jest niskie i wynosi mniej niż 5%
• Dystrybucja nikotyny do tkanek zależy od pH
• Największe stężenia nikotyny stwierdza się w mózgu, żołądku, nerkach i wątrobie

¹⁵

Niski stopień wiązania nikotyny z białkami osocza ma istotne znaczenie kliniczne – zmiany w stężeniu białek osocza lub jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na wiązanie z białkami nie mają znaczącego wpływu na farmakokinetykę nikotyny.¹⁶

Metabolizm nikotyny

Nikotyna podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie:¹⁷

• Głównym narządem metabolizującym nikotynę jest wątroba
• Średni klirens osoczowy nikotyny wynosi około 70 l/godz
• Nerki i płuca również uczestniczą w metabolizmie nikotyny
• Zidentyfikowano ponad 20 metabolitów nikotyny, wszystkie o mniejszej aktywności niż związek macierzysty

¹⁸

Głównym metabolitem nikotyny w osoczu jest kotynina, która charakteryzuje się:¹⁹

• Dłuższym okresem półtrwania wynoszącym 15-20 godzin (w porównaniu do 2 godzin dla nikotyny)
• Stężeniami we krwi około 10-krotnie wyższymi niż stężenia nikotyny

²⁰

Kotynina ulega dalszemu utlenieniu do trans-3-hydroksykotyniny, która jest głównym metabolitem nikotyny występującym w moczu. Zarówno nikotyna, jak i kotynina ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym.²¹

Eliminacja nikotyny

Nikotyna jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki:²²

• Okres półtrwania nikotyny w fazie eliminacji wynosi około 2 godziny (zakres 1-4 godziny)
• Całkowity klirens nikotyny wynosi od 62 do 89 l/godz
• Klirens pozanerkowy stanowi około 75% klirensu całkowitego
• Głównymi metabolitami wydalanymi z moczem są:
  • Kotynina (15% dawki)
  • Trans-3-hydroksykotynina (45% dawki)
• Około 10% nikotyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej
• W przypadku zwiększonego wytwarzania moczu i kwasowości poniżej pH 5, aż do 30% nikotyny może być wydalane z moczem w postaci niezmienionej

²³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wydalanie nikotyny jest pH moczu – wydalanie niezmienionej nikotyny przez nerki zależy w dużym stopniu od odczynu moczu i zwiększa się przy kwasowym pH.²⁴

Wpływ stanów chorobowych na farmakokinetykę nikotyny

Niewydolność nerek

Ciężka niewydolność nerek ma wpływ na farmakokinetykę nikotyny:²⁵

• Postępująca ciężka niewydolność nerek powoduje zmniejszenie całkowitego klirensu nikotyny
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens nikotyny jest zmniejszony średnio o 50%
• U palących pacjentów poddawanych hemodializie obserwuje się zwiększone stężenie nikotyny

²⁶

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę nikotyny zależy od stopnia zaawansowania choroby:²⁷

• U pacjentów z marskością wątroby o lekkim nasileniu (5 wg skali Childa-Pugha) farmakokinetyka nikotyny nie ulega zmianie
• U pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (7 wg skali Childa-Pugha) klirens nikotyny jest zmniejszony o 40-50%
• Brak danych dla pacjentów z wynikiem w skali Childa-Pugha powyżej 7

²⁸

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę nikotyny

Wiek i płeć mogą mieć niewielki wpływ na farmakokinetykę nikotyny:²⁹

• U zdrowych osób w podeszłym wieku obserwuje się nieznaczne zmniejszenie całkowitego klirensu nikotyny, jednak w stopniu niewymagającym zmiany dawkowania
• Nie zaobserwowano istotnych różnic w kinetyce nikotyny pomiędzy kobietami i mężczyznami

³⁰

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę nikotyny

W przypadku stosowania plastrów nikotynowych, masa ciała pacjenta może wpływać na farmakokinetykę nikotyny:³¹

• U mężczyzn otyłych zaobserwowano znacznie mniejsze wartości AUC i Cmax w porównaniu do mężczyzn o normalnej masie ciała
• Stwierdzono liniową regresję AUC w stosunku do masy ciała – wartość AUC zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała
• Kinetyka leku była podobna dla wszystkich miejsc stosowania na górnej części tułowia i zewnętrznej górnej części ramienia

³²

Porównanie właściwości farmakokinetycznych różnych postaci nikotyny

Różne postaci farmaceutyczne nikotyny charakteryzują się odmiennym profilem farmakokinetycznym, co przedstawia poniższa tabela:

Te różnice w farmakokinetyce mają istotne znaczenie kliniczne dla doboru odpowiedniej postaci leku w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Formy o szybkim początku działania (aerozol, guma, tabletka) lepiej zaspokajają nagłe zachcianki nikotynowe, podczas gdy plastry zapewniają stabilne stężenie nikotyny przez dłuższy czas, co pomaga w łagodzeniu objawów odstawienia.³³