Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Loperamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania loperamidu

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania loperamidu, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, wskazują na jego niską toksyczność oraz stosunkowo szeroki zakres bezpieczeństwa. Większość danych wskazuje, że działania toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały jedynie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie człowieka, co sugeruje małe znaczenie kliniczne tych obserwacji.^{1 2 3}

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksykologiczne wykazały, że loperamid charakteryzuje się łagodną toksycznością ostrą. Określona w badaniach dawka letalna LD₅₀ po podaniu doustnym wynosiła 185 mg/kg u szczurów, 105 mg/kg u myszy oraz 41,5 mg/kg u świnek morskich.⁴

Długoterminowe badania toksyczności przewlekłej loperamidu prowadzono przez okres do 12 miesięcy na psach i do 18 miesięcy na szczurach. Badania te nie wykazały żadnych istotnych toksycznych efektów, z wyjątkiem niewielkiego zmniejszenia masy ciała lub zwiększenia masy ciała oraz zmian w spożyciu pokarmu.^{5 6 7}

W badaniach tych określono dawki, po których nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Levels) lub dawki nie wywołujące działania toksycznego (NTEL – No Toxic Effect Levels). Dla psów wartości te wynosiły od 0,3 mg/kg/dobę (około 0,5 razy większa niż maksymalna dawka stosowana u człowieka) do 1,25 mg/kg/dobę (8 razy większa niż maksymalna dawka stosowana u człowieka). Dla szczurów wartości te kształtowały się od 2,5 mg/kg/dobę (około 1,3 razy większa niż maksymalna dawka stosowana u człowieka) do 10 mg/kg/dobę (około 60 razy większa niż maksymalna dawka stosowana u człowieka).^{8 9 10}

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Wyniki badań prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały jednoznacznie, że loperamid nie wykazuje działania genotoksycznego.^{11 12 13 14}

Przeprowadzone badania rakotwórczości dotyczące loperamidu, trwające do 18 miesięcy, nie wykazały potencjału rakotwórczego tej substancji. Nawet przy zastosowaniu dawek 100 razy większych niż maksymalna dawka dla ludzi nie stwierdzono dowodów na karcinogenezę.^{15 16 17 18}

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, po podaniu dawek nietoksycznych dla matki, nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz laktację.^{19 20}

Loperamid nie wykazuje działania teratogennego, co potwierdzono w badaniach na różnych gatunkach zwierząt.^{21 22 23 24}

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, bardzo duże dawki loperamidu (40 mg/kg/dobę – 20 do 240 razy większe niż maksymalna dawka stosowana u człowieka) zaburzały płodność i zmniejszały przeżycie płodu w związku z działaniem toksycznym na organizm matki.^{25 26 27}

Co istotne, mniejsze dawki loperamidu (≥10 mg/kg – około 5 razy większe niż maksymalna dawka stosowana u człowieka) nie miały wpływu na zdrowie matki i płodu oraz nie zaburzały rozwoju około- i pourodzeniowego.^{28 29 30}

Badania na samcach szczurów wykazały, że loperamid nie wpływał na ich płodność przy podawaniu doustnym przed kryciem w dawkach do około 40 mg/kg masy ciała. U samic szczurów, którym podawano około 40 mg/kg masy ciała, zaobserwowano, że nie zachodziły w ciążę, natomiast niższe dawki (około 10 i 2,5 mg/kg) nie wpływały na płodność samic.^{31 32}

U królików nie obserwowano różnic w częstości ciąży, gdy samicom podawano doustnie do 40 mg/kg masy ciała.³³

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

Szczególnie istotne są wyniki badań nieklinicznych dotyczących loperamidu, prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, które wskazują, że w zakresie stężeń terapeutycznych oraz po znaczącym przekroczeniu (nawet 47-krotnym) tego zakresu nie występują istotne skutki elektrofizjologiczne dotyczące czynności mięśnia sercowego.^{34 35 36}

Jednakże podczas stosowania skrajnie wysokich stężeń, związanych z przedawkowaniem, loperamid wykazuje wpływ na elektrofizjologię mięśnia sercowego, polegający na hamowaniu przepływu jonów potasowych (kodowanych przez gen hERG) i sodowych oraz powodowaniu arytmii.^{37 38 39 40}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują, że loperamid jest substancją o stosunkowo niskiej toksyczności ostrej i przewlekłej. Nie wykazuje działania genotoksycznego ani rakotwórczego. W zakresie stężeń terapeutycznych oraz po znaczącym ich przekroczeniu nie powoduje istotnych skutków elektrofizjologicznych dotyczących czynności mięśnia sercowego. Jednakże przy skrajnie wysokich dawkach, związanych z przedawkowaniem, może wpływać na elektrofizjologię mięśnia sercowego.

W badaniach reprodukcyjnych loperamid nie wykazał działania teratogennego, natomiast bardzo wysokie dawki (20-240 razy większe niż maksymalna dawka stosowana u człowieka) mogły zaburzać płodność i zmniejszać przeżycie płodu, co było związane z toksycznym działaniem na organizm matki.

Całość danych przedklinicznych potwierdza bezpieczeństwo stosowania loperamidu w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁴¹

^{42 43 44 45}