Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lanzoprazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lanzoprazolu

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lanzoprazolu, uzyskane w badaniach przedklinicznych, stanowią istotny element oceny jego profilu bezpieczeństwa. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Badania karcynogenności

W badaniach działania karcynogennego przeprowadzonych na szczurach, którym podawano lanzoprazol, zaobserwowano szereg zmian zależnych od dawki. Główne obserwacje obejmowały rozrost komórek enterochromafinopodobnych (ECL) żołądka oraz rozwój rakowiaka wywodzącego się z tych komórek. Zjawiska te były konsekwencją zmniejszonego wydzielania kwasu żołądkowego oraz wtórnej hipergastrynemii.³⁴

U szczurów stwierdzono również inne zmiany patologiczne, w tym:⁵

• Metaplazję jelitową błony śluzowej żołądka
• Rozrost komórek Leydiga w jądrach
• Łagodne nowotwory wywodzące się z komórek Leydiga

⁶

Po 18 miesiącach leczenia lanzoprazolem u szczurów obserwowano także atrofię siatkówki. Co istotne, tego efektu nie potwierdzono w badaniach prowadzonych na innych gatunkach zwierząt – małpach, psach ani myszach.⁷⁸

W badaniach karcynogenności przeprowadzonych na myszach, którym podawano lanzoprazol, stwierdzono:⁹

• Zależny od dawki rozrost komórek ECL żołądka
• Występowanie nowotworów wątroby
• Obecność gruczolaków sieci jądra

¹⁰

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne wymienionych wyżej zjawisk obserwowanych w badaniach przedklinicznych nie zostało jednoznacznie określone i pozostaje nieznane.¹¹¹²

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ lanzoprazolu na młode zwierzęta. W badaniach na młodych szczurach odpowiadających wiekiem dzieciom poniżej 12 lat, wykonano:¹³

• 8-tygodniowe badanie podstawowe
• 6-tygodniowe badanie toksykokinetyczne z miareczkowaniem dawki
• Badanie wrażliwości rozwojowej

¹⁴

Wyniki wykazały zwiększoną częstość występowania pogrubienia zastawek serca u młodych szczurów. Obserwowane zmiany były odwracalne lub wykazywały tendencję do odwracalności po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji bez stosowania leku.¹⁵¹⁶

Szczególną wrażliwość na rozwój zmian w zastawkach serca wykazywały bardzo młode zwierzęta. Młode szczury w wieku przed 21. dniem życia (wiek odpowiadający około 2 latom u ludzi) były bardziej podatne na rozwój zgrubień zastawek serca niż zwierzęta starsze.¹⁷¹⁸

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

W celu określenia marginesu bezpieczeństwa stosowania lanzoprazolu u dzieci wykonano analizę porównawczą narażenia zwierząt i ludzi. Margines bezpieczeństwa w stosunku do spodziewanego narażenia u ludzi mieścił się w zakresie od 3- do 6-krotnego narażenia obserwowanego w badaniach na młodych szczurach. Analizę przeprowadzono w oparciu o parametr AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) na poziomie:¹⁹

• NOEL (ang. no-observed-effect level) – poziom, przy którym nie obserwuje się działania – w 8-tygodniowym badaniu oraz 6-tygodniowym badaniu toksykokinetycznym miareczkowania dawki
• LOEL (ang. lowest observed-effect level) – najmniejszy poziom obserwowanego działania – w badaniu wrażliwości rozwojowej

²⁰

Należy zaznaczyć, że znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w badaniach na młodych zwierzętach dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat nie zostało jednoznacznie określone i pozostaje nieznane.²¹²²

Kompleksowa ocena danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących lanzoprazolu wykazuje, że substancja nie powoduje szczególnego zagrożenia dla człowieka w badaniach farmakologicznych, genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowane w badaniach karcynogenności zmiany nowotworowe u gryzoni wiążą się głównie z farmakologicznym działaniem leku (hipergastrynemia wtórna do zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego) i mają nieznane znaczenie kliniczne. Szczególnej uwagi wymaga potencjalny wpływ na zastawki serca u bardzo młodych osobników, choć efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku.²³²⁴