Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kwas acetylosalicylowy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy (ASA) należy do substancji leczniczych o dobrze udokumentowanym profilu bezpieczeństwa, potwierdzonym w licznych badaniach przedklinicznych. Zakres tych badań obejmuje ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania kwasu acetylosalicylowego.¹²

Toksyczność narządowa kwasu acetylosalicylowego

W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach salicylany nie wykazały szkodliwego działania na narządy oprócz działania nefrotoksycznego. Głównym obserwowanym efektem toksycznym było uszkodzenie nerek.³⁴

Poza działaniem nefrotoksycznym, w badaniach na zwierzętach kwas acetylosalicylowy oraz jego metabolity wykazywały również działanie drażniące na błony śluzowe, szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego. Przy wysokich dawkach obserwowano także owrzodzenia przewodu pokarmowego. W przypadku już istniejących wrzodów, zwiększona zdolność do krwawienia generowana przez ASA stwarza ryzyko poważnego krwotoku.⁵⁶

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że zatrucie kończące się zgonem może wystąpić po przyjęciu jednorazowej dawki większej niż 10 g kwasu acetylosalicylowego u dorosłych i większej niż 4 g u dzieci. Stężenia kwasu salicylowego w osoczu od 300 do 350 μg/ml mogą wywołać objawy zatrucia, a stężenia od około 400 do 500 μg/ml mogą prowadzić do stanów śpiączki kończących się zgonem.⁷

W innych badaniach określono wartości LD50 (dawki śmiertelnej dla 50% badanych zwierząt) kwasu acetylosalicylowego, które wynoszą około 1,5 g/kg masy ciała dla szczurów i 1,1 g/kg masy ciała dla myszy.⁸

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, u szczurów długotrwale otrzymujących duże dawki kwasu acetylosalicylowego obserwowano martwicę brodawek nerkowych. Oprócz uszkodzenia nerek, występowało również uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Warto zauważyć, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych są znacznie większe (co najmniej siedmiokrotnie) niż maksymalne zalecane dawki w wybranych wskazaniach sercowo-naczyniowych.⁹¹⁰

Genotoksyczność kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy został szeroko przebadany pod kątem potencjalnego działania mutagennego w testach in vitro i in vivo. Większość danych z przeprowadzonych badań nie wykazuje działania genotoksycznego kwasu acetylosalicylowego.¹¹¹²

Warto jednak zauważyć, że w niektórych badaniach specyficznych obserwowano różnicę w wynikach w zależności od rodzaju testu. Na przykład, w teście Amesa kwas acetylosalicylowy nie wykazywał działania mutagennego, natomiast w badaniach na hodowlach fibroblastów ludzkich opisywano aberracje chromosomalne.¹³

Ogólna ocena wszystkich dostępnych danych wskazuje, że kwas acetylosalicylowy nie wykazuje istotnego potencjału genotoksycznego przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.¹⁴

Potencjał rakotwórczy kwasu acetylosalicylowego

Rozległe badania potencjału rakotwórczego kwasu acetylosalicylowego nie wykazały dowodów na działanie kancerogenne tej substancji. W badaniach długoterminowych na zwierzętach, w tym na szczurach i myszach, nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów związanej z podawaniem kwasu acetylosalicylowego.¹⁵¹⁶

W jednym z bardziej szczegółowych badań, kwas acetylosalicylowy podawany szczurom przez 68 tygodni w ilości 0,5% karmy nie wykazał działania rakotwórczego, co dodatkowo potwierdza brak potencjału kancerogennego.¹⁷

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na reprodukcję

Działanie teratogenne

W badaniach na zwierzętach kwas acetylosalicylowy wykazywał działanie teratogenne przy stosowaniu wysokich dawek, szczególnie tych toksycznych dla matek. Efekt ten zaobserwowano u kilku gatunków zwierząt. Opisywano powstawanie deformacji serca i mięśni oraz zaburzenia linii środkowej ciała.¹⁸¹⁹

Działanie embrio- i fetotoksyczne

Poza działaniem teratogennym, obserwowano również działanie embrio- i fetotoksyczne kwasu acetylosalicylowego. W badaniach na szczurach zaobserwowano, że substancja ta może powodować:²⁰²¹

• Zaburzenia zagnieżdżenia się jaja płodowego (implantacji zarodka)
• Działanie toksyczne na zarodek i płód
• Zmniejszenie masy urodzeniowej płodu
• Opóźnienie rozwoju fizycznego potomstwa
• Trudności w uczeniu się u potomstwa narażonego na salicylany przed urodzeniem

²²

Wpływ na płodność

W badaniach dotyczących płodności zaobserwowano, że kwas acetylosalicylowy hamował owulację u szczurów, co może sugerować potencjalny wpływ na zdolności reprodukcyjne.²³

Istotne jest jednak podkreślenie, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych są znacznie większe (co najmniej siedmiokrotnie) niż maksymalne zalecane dawki w wybranych wskazaniach sercowo-naczyniowych, co ogranicza znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi przyjmujących kwas acetylosalicylowy w dawkach terapeutycznych.²⁴

Inne dane dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

W przypadku preparatów złożonych zawierających kwas acetylosalicylowy oraz inne substancje czynne, przeprowadzono dodatkowe badania przedkliniczne. W przypadku kombinacji kwasu acetylosalicylowego i bisoprololu (produkt Bisoratio ASA), dane przedkliniczne wykazały, że bisoprolol podawany w dużych dawkach działał toksycznie na ciężarne samice oraz zarodek i płód (zwiększona częstość resorpcji, zmniejszona urodzeniowa masa ciała, opóźnienie rozwoju fizycznego), ale nie działał teratogennie.²⁵

W przypadku kofeiny, która jest składnikiem niektórych preparatów złożonych z kwasem acetylosalicylowym, wykazano, że w bardzo wysokich dawkach może ona wykazywać działanie mutagenne i teratogenne u zwierząt.²⁶²⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Profil bezpieczeństwa kwasu acetylosalicylowego jest dobrze udokumentowany w licznych badaniach przedklinicznych. Badania te jednoznacznie wskazują, że przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych kwas acetylosalicylowy nie wykazuje istotnego potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego. Głównym efektem toksycznym obserwowanym w badaniach na zwierzętach jest uszkodzenie nerek oraz działanie drażniące na błony śluzowe przewodu pokarmowego, co znajduje odzwierciedlenie w znanych działaniach niepożądanych obserwowanych u ludzi.²⁸

Działanie teratogenne, embrio- i fetotoksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach przy stosowaniu wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego wskazuje na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu tego leku u kobiet w ciąży. Należy jednak podkreślić, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych są znacznie większe niż dawki stosowane w praktyce klinicznej.²⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kwasu acetylosalicylowego stanowią istotny element wiedzy o tej substancji i wspierają jej bezpieczne stosowanie w praktyce klinicznej przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (np. z chorobami nerek, chorobą wrzodową czy kobiet w ciąży).³⁰