Właściwości farmakodynamiczne
Kwas acetylosalicylowy

Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest nieodwracalnym inhibitorem cyklooksygenazy (COX), enzymu kluczowego w syntezie prostaglandyn z kwasu arachidonowego. Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego polega na acetylacji cyklooksygenazy, co prowadzi do zahamowania syntezy prostanoidów: prostaglandyny E2 (PGE2), prostaglandyny I2 (PGI2) oraz tromboksanu A2 (TXA2).¹

Najważniejszym działaniem kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach (75-160 mg) jest hamowanie syntezy tromboksanu A2 w płytkach krwi. TXA2 jest fizjologicznym czynnikiem aktywującym płytki krwi, zwiększającym ich agregację oraz kurczącym naczynia krwionośne, który odgrywa istotną rolę w powikłaniach miażdżycowych.²

Hamowanie syntezy TXA2 ma charakter nieodwracalny, ponieważ płytki krwi, będące komórkami bezjądrzastymi, nie posiadają zdolności syntezy białek, a tym samym nie mogą zsyntetyzować nowej cyklooksygenazy w miejsce tej acetylowanej przez kwas acetylosalicylowy.^{3 4}

Selektywność cyklooksygenazy

Cyklooksygenaza może istnieć w dwóch odmianach: jako zawsze obecna w komórce COX-1 oraz pojawiająca się tylko po indukcji czynnikami zapalnymi COX-2. Enzymy te występują w różnych typach komórek.⁵

Kwas acetylosalicylowy jest selektywnym inhibitorem COX-1, zwłaszcza w płytkach krwi, dzięki czemu już bardzo małe dawki od 30 mg skutecznie hamują syntezę tromboksanu A2 (TXA2). W znacznie mniejszym stopniu ASA hamuje COX-1 w śródbłonku naczyń, gdzie jego działanie byłoby niekorzystne ze względu na hamowanie syntezy prostacykliny (PGI2) – najsilniejszego biologicznie czynnika antyagregacyjnego.⁶

Działanie farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego

Przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego

Dawki wielokrotnie podawane od 20 do 325 mg powodują zahamowanie aktywności enzymatycznej w 30 do 95%. Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania, działanie to utrzymuje się przez czas życia płytek krwi (7-10 dni).⁷

Działanie hamujące nie wyczerpuje się podczas długotrwałego leczenia, a aktywność enzymatyczna płytek krwi powraca stopniowo wraz z odnowieniem płytek w ciągu 24-48 godzin po przerwaniu leczenia.⁸

Kwas acetylosalicylowy wydłuża czas krwawienia średnio o około 50 do 100%, ale obserwuje się indywidualną zmienność.⁹

Agregacja płytek jest podstawowym procesem, od którego zależy stopniowe zwężenie się naczynia wieńcowego w przebiegu choroby niedokrwiennej serca. Osadzanie się agregatów płytkowych na zmienionym miażdżycowo odcinku naczynia prowadzi do powstania zakrzepów, stopniowo pogarszających perfuzję mięśnia sercowego aż do jego zawału.¹⁰

Działanie kwasu acetylosalicylowego na płytki krwi jest nieodwracalne, co oznacza, że tracą one swoją aktywność przez cały okres przebywania w układzie krążenia (8-10 dni), natomiast na śródbłonek naczyń – jest krótkotrwałe i odwracalne.¹¹

Optymalne dawkowanie dla efektu przeciwpłytkowego

Wyniki licznych badań kontrolowanych świadczą, że optymalne hamowanie cyklooksygenazy płytkowej w stosunku do naczyniowej można uzyskać stosując małe dawki kwasu acetylosalicylowego, tj. od 40 mg do 150 mg na dobę.¹²

Przypuszcza się, że niewielkie dawki kwasu acetylosalicylowego w tabletkach posiadających otoczkę, która zapobiega uwolnieniu substancji czynnej w żołądku, wytwarzają w krążeniu wrotnym stężenia wystarczające do zahamowania cyklooksygenazy płytkowej, podczas gdy małe stężenia w krążeniu obwodowym zabezpieczają przed zbyt silnym zahamowaniem syntezy prostacykliny w ścianie naczyń oraz przed działaniami niepożądanymi.¹³

Małe dawki kwasu acetylosalicylowego mogą więc działać skuteczniej od większych, powodując jednocześnie mniej działań niepożądanych.¹⁴

Dodatkowe działania farmakodynamiczne

Poza działaniem przeciwpłytkowym kwas acetylosalicylowy wykazuje także inne właściwości farmakodynamiczne:

• Działanie przeciwzapalne – związane z hamowaniem wytwarzania toksycznych nadtlenków powstających z kwasu arachidonowego oraz prostaglandyn¹⁵
• Działanie przeciwbólowe – szczególnie skuteczne w bólach głowy, mięśni i stawów¹⁶
• Działanie przeciwgorączkowe – hamuje syntezę prostaglandyn w podwzgórzu, w wyniku czego następuje utrata ciepła przez rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych i wzmożone wydzielanie potu¹⁷

¹⁸

Interakcje z innymi lekami przeciwbólowymi

Interakcja z ibuprofenem

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może hamować działanie jednocześnie podawanych małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi.¹⁹

W jednym z badań, podanie ibuprofenu w pojedynczej dawce 400 mg w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po podaniu kwasu acetylosalicylowego w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg) spowodowało osłabienie wpływu kwasu acetylosalicylowego na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek.²⁰

Jednakże ograniczenie tych danych i wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, powodują niemożność sformułowania jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego stosowania ibuprofenu są mało prawdopodobne.²¹

Działanie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi

W niektórych preparatach złożonych kwas acetylosalicylowy występuje w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, co może modyfikować jego działanie farmakodynamiczne:

Kwas askorbowy (witamina C) – stanowi część układu chroniącego organizm ludzki przed endo- i egzogennymi rodnikami tlenowymi, które odgrywają również szczególną rolę w procesie zapalnym i wpływają na czynność leukocytów. Dodatek kwasu askorbowego do kwasu acetylosalicylowego może powodować zmniejszenie częstości uszkodzeń w obrębie układu pokarmowego oraz nasilenia stresu tlenowego. To korzystne działanie może wpływać na lepszy profil tolerancji preparatu złożonego kwasu acetylosalicylowego z kwasem askorbowym w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym.²²

Kofeina – nasila działanie antynocyceptywne kwasu acetylosalicylowego. Kofeina wykazuje działanie pobudzające na ośrodkowy układ nerwowy. Działa na ośrodek oddechowy oraz ośrodek naczynioruchowy. Powoduje skurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych mózgu, co powoduje zmniejszenie przepływu krwi i stężenia tlenu w obrębie mózgu.^{23 24}

Bisoprolol (w preparatach złożonych) – Bisoprolol jest silnym, wysoko selektywnym lekiem blokującym receptory beta1-adrenergiczne. U pacjentów z dławicą piersiową blokada receptorów beta1-adrenergicznych zmniejsza częstość skurczów serca i tym samym zapotrzebowanie na tlen.²⁵

Szczegółowe aspekty kliniczne

Zastosowanie w migrenowych bólach głowy

Skuteczność kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z paracetamolem i kofeiną w leczeniu ostrych napadów migrenowych została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, oraz w dwóch podwójnie zaślepionych badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, kontrolowanych placebo i substancjami czynnymi.²⁶

W badaniach tych połączenie substancji czynnych było lepsze w stosunku do placebo w redukowaniu intensywności bólu migrenowego do bólu o średnim natężeniu lub całkowitym jego uśmierzeniu w ciągu 2 godzin po podaniu. Połączenie substancji czynnych zaczynało uśmierzać objawy migreny, takie jak ból migrenowy, w ciągu 30 minut.²⁷

Zastosowanie w napięciowych bólach głowy

Skuteczność połączenia kwasu acetylosalicylowego z paracetamolem i kofeiną w leczeniu epizodycznych napięciowych bólów głowy została potwierdzona w czterech niezależnych, wieloośrodkowych badaniach, kontrolowanych paracetamolem w dawce 1000 mg i placebo. W badaniach tych połączenie substancji czynnych wykazało wyraźnie lepsze wyniki w porównaniu z placebo i porównawczymi substancjami czynnymi w odniesieniu do wszystkich pomiarów skuteczności nasilenia bólu i ulgi w całym obserwowanym okresie.²⁸

Inne wieloośrodkowe podwójnie zaślepione badanie dotyczące leczenia napięciowych bólów głowy miało za zadanie porównanie początku działania przeciwbólowego połączenia substancji czynnych, placebo i ibuprofenu 400 mg. Badanie to wykazało, że pacjenci leczeni połączeniem substancji czynnych zgłaszali po czasie od 15 minut do 4 godzin po jego podaniu znacząco większą ulgę w odczuwaniu bólu niż pacjenci, którym podano placebo.²⁹

Dawkowanie i formy farmaceutyczne

Kwas acetylosalicylowy jest dostępny w różnych dawkach i formach farmaceutycznych, które determinują jego właściwości farmakodynamiczne i zastosowanie kliniczne:

^30
31
32
33

Właściwości farmakodynamiczne – podsumowanie

Kwas acetylosalicylowy charakteryzuje się kilkoma istotnymi właściwościami farmakodynamicznymi:

• Działanie przeciwpłytkowe – nieodwracalne hamowanie COX-1 w płytkach krwi, prowadzące do zmniejszenia syntezy tromboksanu A2 i zahamowania agregacji płytek. Efekt ten utrzymuje się przez cały okres życia płytki (7-10 dni).³⁴
• Działanie przeciwbólowe – związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn, które uwrażliwiają receptory bólowe na działanie mediatorów bólu.³⁵
• Działanie przeciwgorączkowe – hamowanie syntezy prostaglandyn w podwzgórzu, prowadzące do obniżenia temperatury ciała.³⁶
• Działanie przeciwzapalne – zahamowanie syntezy prostaglandyn, które są mediatorami procesu zapalnego.³⁷

Optymalne dawki dla działania przeciwpłytkowego wynoszą od 40 do 150 mg na dobę, podczas gdy działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne wymaga wyższych dawek (500-1000 mg). Działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego może być hamowane przez jednoczesne stosowanie ibuprofenu, choć kliniczne znaczenie tej interakcji przy doraźnym stosowaniu ibuprofenu jest prawdopodobnie niewielkie.³⁸