Właściwości farmakokinetyczne
Kwas acetylosalicylowy

Właściwości farmakokinetyczne kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy (ASA) to substancja lecznicza o złożonym profilu farmakokinetycznym, którego parametry mogą różnić się w zależności od postaci farmaceutycznej, obecności pokarmu oraz dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji z podziałem na poszczególne etapy jej losu w organizmie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kwas acetylosalicylowy jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Głównym miejscem wchłaniania jest bliższy (proksymalny) odcinek jelita cienkiego. Należy jednak podkreślić, że znaczna część dawki ulega już hydrolizie do kwasu salicylowego w ścianie jelita podczas procesu wchłaniania. Stopień tej hydrolizy jest zależny od szybkości wchłaniania substancji.²

Szybkość wchłaniania i biodostępność kwasu acetylosalicylowego różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Wchłanianie z form konwencjonalnych (tabletki zwykłe) jest szybsze niż z postaci dojelitowych. W przypadku tabletek dojelitowych, które posiadają otoczkę odporną na działanie kwasu żołądkowego, wchłanianie rozpoczyna się dopiero w jelicie cienkim, gdzie panuje środowisko zasadowe. To powoduje, że kwas acetylosalicylowy z takich preparatów jest wchłaniany wolniej w porównaniu do postaci rozpadających się w żołądku.³

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) dla kwasu acetylosalicylowego różni się znacząco w zależności od postaci farmaceutycznej:

• Dla tabletek musujących i tabletek powlekanych MicroActive: 15-30 minut^{4 5}
• Dla tabletek dojelitowych przyjmowanych na czczo: 3,5-5 godzin^{6 7}
• Dla tabletek dojelitowych typu Cardio: 2-7 godzin⁸

⁸

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym opóźnia wchłanianie kwasu acetylosalicylowego, ale nie zmniejsza jego biodostępności. Po przyjęciu tabletek dojelitowych z pokarmem, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są około 3 godziny później niż po przyjęciu na czczo.^{9 10}

Dystrybucja

Zarówno kwas acetylosalicylowy, jak i jego główny metabolit – kwas salicylowy – są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza, głównie z albuminami, i ulegają szybkiej dystrybucji do wszystkich części organizmu.¹¹

Stopień wiązania z białkami osocza zależy od kilku czynników:

• Stężenie kwasu salicylowego – przy niskich stężeniach (400 μg/ml) tylko około 40-70%¹²
• Stężenie albumin – u zdrowych osób stopień wiązania zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem stężenia albumin¹³
• W niewydolności nerek, w ciąży i u noworodków wiązanie z białkami osocza zmniejsza się nie tylko z powodu hipoalbuminemii, ale również wskutek kumulowania się czynników endogennych, które wypierają kwas acetylosalicylowy z wiązań z białkami¹⁴

¹⁴

Objętość dystrybucji (Vd) kwasu acetylosalicylowego wynosi około 0,15-0,17 l/kg masy ciała.^{15 16} Kwas salicylowy powoli przenika do płynu stawowego, przez barierę łożyska i do mleka kobiecego.¹⁷

Metabolizm

Kwas acetylosalicylowy jest szybko metabolizowany do kwasu salicylowego z okresem półtrwania wynoszącym 15-30 minut.¹⁸ Proces ten rozpoczyna się już podczas przechodzenia przez błonę śluzową jelita, ale zachodzi głównie w wątrobie.¹⁹

U kobiet proces hydroksylacji zachodzi wolniej niż u mężczyzn z powodu mniejszej aktywności esterazy w surowicy krwi.²⁰

Kwas salicylowy jest następnie metabolizowany głównie w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne to:

• Sprzęganie z glicyną do kwasu salicylurowego²¹
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym do glukuronidu salicylo-fenolowego i salicylo-acylowego²²
• Hydroksylacja do kwasu gentyzynowego, kwasu 2,3-dihydroksybenzoesowego i 2,3,5-trihydroksybenzoesowego (w niewielkich ilościach)²³

²³

Kinetyka eliminacji kwasu salicylowego jest zależna od dawki, ponieważ metabolizm jest ograniczony przez zdolność katalityczną enzymów wątrobowych. Dlatego okres półtrwania w fazie eliminacji różni się w zależności od podanej dawki:²⁴

²⁵

Eliminacja

Kwas salicylowy i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.²⁶ Tylko około 1% doustnej dawki kwasu acetylosalicylowego wydala się w moczu jako niezhydrolizowany lek, pozostała część wydala się w postaci kwasu salicylowego i jego metabolitów.²⁷

Wydalanie nerkowe niezmienionego kwasu acetylosalicylowego zależy od pH moczu. W miarę wzrostu pH moczu z 5 do 8, większa część podanej dawki jest eliminowana w postaci wolnego kwasu salicylowego, a klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta z 80%.²⁸

U chorych z prawidłową czynnością nerek, 80-100% jednorazowej dawki produktu leczniczego wydala się w moczu w ciągu 24-72 godzin.²⁹

Po dawce terapeutycznej, w moczu znajduje się około 10% metabolitów w postaci kwasu salicylowego, 75% w postaci kwasu salicylurynowego oraz 10% fenolowego i 5% acylowych glukuronidów kwasu salicylowego.³⁰

Różnice farmakokinetyczne między postaciami farmaceutycznymi

Profile farmakokinetyczne kwasu acetylosalicylowego różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej, co ma wpływ na szybkość działania i potencjał drażnienia żołądka.³¹

Tabletki dojelitowe

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego z tabletek dojelitowych przebiega nieco inaczej w porównaniu z formami konwencjonalnymi. Rozpoczyna się po 3-6 godzinach od chwili podania leku, co dowodzi, że otoczka skutecznie blokuje rozpad produktu leczniczego w żołądku.³² Ze względu na odporną na kwas solny w żołądku otoczkę tabletek dojelitowych, kwas acetylosalicylowy nie uwalnia się w żołądku, lecz w zasadowym środowisku jelita.³³

Tabletki musujące

Kwas acetylosalicylowy z tabletek musujących wchłania się szybciej niż z postaci konwencjonalnych. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 15-30 minutach.³⁴

Tabletki powlekane o szybkim uwalnianiu

Technologia MicroActive zastosowana w niektórych preparatach kwasu acetylosalicylowego umożliwia szybsze wchłanianie substancji czynnej. Dzięki połączeniu zmikronizowanych cząstek kwasu acetylosalicylowego i musującego komponentu, tworzącego szybko rozpadający się rdzeń, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia kwasu acetylosalicylowego i kwasu salicylowego w osoczu jest około 2-4 razy krótszy w porównaniu z konwencjonalnymi tabletkami.³⁵

Wpływ czynników zewnętrznych na farmakokinetykę

Wpływ pokarmu

Jednoczesne przyjęcie pokarmu prowadzi do opóźnionego, jednak całkowitego wchłaniania kwasu acetylosalicylowego, co wskazuje na wpływ pokarmu jedynie na zmianę szybkości wchłaniania, ale nie na stopień wchłaniania.³⁶ W przypadku tabletek dojelitowych przyjmowanych z pokarmem, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są około 3 godziny później niż po przyjęciu na czczo.³⁷

Wpływ pH moczu

Alkalizacja moczu może zmniejszyć wydalanie kwasu acetylosalicylowego, szczególnie przy wartościach pH powyżej 5,5.³⁸ Okres półtrwania leku zależy od pH moczu – może wynosić 50 godzin u pacjenta z długotrwałą alkalizacją moczu oraz 1,5 godziny u pacjenta z bardzo zakwaszonym moczem.³⁹

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Niewydolność nerek

W niewydolności nerek wiązanie kwasu acetylosalicylowego z białkami osocza zmniejsza się nie tylko z powodu hipoalbuminemii, ale także wskutek kumulowania się czynników endogennych, które wypierają lek z wiązań z białkami.⁴⁰

Przewlekła niewydolność serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenia kwasu acetylosalicylowego w osoczu mogą być większe, a okres półtrwania dłuższy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.⁴¹