Właściwości farmakokinetyczne
Kotrimoksazol

Farmakologia kotrimoksazolu – charakterystyka właściwości farmakokinetycznych

Kotrimoksazol to połączenie dwóch substancji czynnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu w stosunku 5:1. W produkcie leczniczym Trimesolphar, (80 mg + 16 mg)/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, każdy ml koncentratu zawiera 80 mg sulfametoksazolu i 16 mg trimetoprimu, co daje łącznie 96 mg kotrimoksazolu. ¹

Proces wchłaniania

Po podaniu dożylnym kotrimoksazolu w postaci koncentratu (80 mg/16 mg w 1 ml), maksymalne stężenie obu składników w osoczu jest osiągane szybciej i jest wyższe niż po podaniu doustnym w równoważnej dawce. Obserwacje farmakokinetyczne wykazują, że stężenie w osoczu, okres półtrwania oraz stopień wydalania z moczem są zasadniczo podobne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. ²

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja trimetoprimu

Trimetoprim wiąże się z białkami osocza w około 50%. ³ Charakterystyczną cechą trimetoprimu jest zdolność do osiągania wysokich stężeń w tkankach, często przewyższających stężenia osoczowe. Szczególnie wysokie stężenia tej substancji obserwuje się w płucach i nerkach. ⁴

Trimetoprim wykazuje dobrą penetrację do wielu płynów ustrojowych i tkanek, osiągając stężenia terapeutyczne w:

• żółci
• płynie i tkance gruczołu krokowego
• plwocinie
• wydzielinie pochwy

⁵

Ponadto, wystarczające do osiągnięcia działania przeciwbakteryjnego stężenia trimetoprimu wykrywa się w:

• cieczy wodnistej oka
• mleku kobiecym
• płynie mózgowo-rdzeniowym
• płynie ucha środkowego
• płynie maziowym
• płynie tkankowym (śródmiąższowym)

⁶

Warto podkreślić, że trimetoprim przenika również do płynu owodniowego i tkanek płodu, gdzie osiąga stężenia porównywalne do stężeń w surowicy matki. ⁷

Dystrybucja sulfametoksazolu

Sulfametoksazol charakteryzuje się wyższym stopniem wiązania z białkami osocza niż trimetoprim – około 66% substancji występuje w postaci związanej. ⁸ Aktywna forma sulfametoksazolu penetruje do licznych płynów ustrojowych, osiągając stężenia stanowiące od 20% do 50% stężenia osoczowego w:

• płynie owodniowym
• cieczy wodnistej oka
• żółci
• płynie mózgowo-rdzeniowym
• płynie ucha środkowego
• plwocinie
• płynie maziowym
• płynie tkankowym (śródmiąższowym)

⁹

Metabolizm

Istotną cechą farmakologiczną trimetoprimu jest brak indukcji własnego metabolizmu, co stanowi istotną zaletę w kontekście długotrwałej terapii, ponieważ nie wymaga modyfikacji dawkowania podczas przedłużonego leczenia. ¹⁰

Eliminacja

Eliminacja trimetoprimu

Okres półtrwania trimetoprimu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi od 8,6 do 17 godzin. ¹¹ W przypadku zaburzeń czynności nerek, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 10 ml/min, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o współczynnik od 1,5 do 3,0. ¹² Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami młodszymi. ¹³

Trimetoprim jest wydalany głównie przez nerki. W ciągu 24 godzin około 50% podanej dawki jest usuwane z organizmu w postaci niezmienionej. ¹⁴ W moczu zidentyfikowano kilka metabolitów trimetoprimu, przy czym stężenie samego trimetoprimu w moczu może być zmienne. ¹⁵

Eliminacja sulfametoksazolu

Okres półtrwania sulfametoksazolu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 9 do 11 godzin. ¹⁶ Interesującym aspektem farmakokinetyki sulfametoksazolu jest fakt, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na okres półtrwania aktywnej formy leku. Jednak w przypadku klirensu kreatyniny poniżej 25 ml/min, obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania głównego, acetylowanego metabolitu. ¹⁷

Podobnie jak trimetoprim, sulfametoksazol jest wydalany głównie przez nerki. Od 15% do 30% podanej dawki jest wykrywane w moczu w postaci aktywnej. ¹⁸ U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszony klirens nerkowy sulfametoksazolu. ¹⁹

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdzie klirens kreatyniny spada poniżej 10 ml/min, okres półtrwania trimetoprimu w fazie eliminacji ulega wydłużeniu o współczynnik 1,5-3,0. ²⁰ W przypadku klirensu kreatyniny poniżej 30 ml/min, konieczne jest zmniejszenie dawki kotrimoksazolu. ²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Leczenie pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ może to powodować zmiany w procesach wchłaniania i metabolizmu obu składników kotrimoksazolu – trimetoprimu i sulfametoksazolu. ²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku występuje niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego sulfametoksazolu, natomiast nie obserwuje się takiego efektu w przypadku trimetoprimu. ²³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka kotrimoksazolu u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek wykazuje wyraźną zależność od wieku. ²⁴ U noworodków, w pierwszych dwóch miesiącach życia, obserwuje się zmniejszoną eliminację zarówno trimetoprimu, jak i sulfametoksazolu. ²⁵

W późniejszym okresie życia następuje zwiększenie eliminacji obu składników, charakteryzujące się:

• większym klirensem
• krótszym okresem półtrwania w fazie eliminacji

²⁶

Różnice farmakokinetyczne są najbardziej wyraźne u młodszych niemowląt (>1,7 miesiąca do 24 miesięcy) i stopniowo zmniejszają się wraz z wiekiem, gdy porównujemy parametry farmakokinetyczne u małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci starszych (7,5 lat do <10 lat) oraz dorosłych. ^{1,7 miesięcy do 24 miesięcy) i zmniejszają się wraz z wiekiem, w porównaniu do małych dzieci (od 1 roku do 3,6 lat), dzieci (7,5 lat do 27}