Właściwości farmakodynamiczne
Kotrimoksazol

Właściwości farmakodynamiczne kotrimoksazolu

Kotrimoksazol stanowi kombinację dwóch substancji przeciwbakteryjnych: sulfametoksazolu i trimetoprimu, występujących w stosunku 5:1. W preparacie Trimesolphar, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, każdy mililitr zawiera 80 mg sulfametoksazolu i 16 mg trimetoprimu, co daje łącznie 96 mg kotrimoksazolu. ¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Kotrimoksazol należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; połączenia sulfonamidów z trimetoprimem lub jego pochodnymi, kod ATC: J01EE01. ²

Mechanizm działania

Sulfametoksazol i trimetoprim działają synergistycznie, hamując dwa kolejne etapy biosyntezy kwasów nukleinowych bakterii. Sulfametoksazol działa poprzez konkurencyjny antagonizm z kwasem para-aminobenzoesowym (PABA), hamując w ten sposób syntezę kwasu foliowego w komórkach bakteryjnych. To działanie ma charakter bakteriostatyczny. Z kolei trimetoprim wiąże się i odwracalnie hamuje bakteryjną reduktazę kwasu dihydrofoliowego (DHFR), blokując wytwarzanie tetrahydrofolianu. W zależności od warunków środowiska, trimetoprim może działać bakteriobójczo. ³

Istotnym aspektem działania kotrimoksazolu jest wysoka selektywność trimetoprimu wobec enzymu bakteryjnego. Powinowactwo trimetoprimu do reduktazy kwasu dihydrofoliowego ssaków jest około 50 000 razy mniejsze niż do enzymu bakteryjnego, co tłumaczy bezpieczeństwo stosowania tej substancji u ludzi. Trimetoprim wiąże się również z plazmidowym enzymem DHFR, jednak z mniejszym powinowactwem niż z enzymem bakteryjnym. ⁴

Mechanizmy oporności bakterii

Badania in vitro wykazały, że oporność bakterii na kombinację sulfametoksazol-trimetoprim rozwija się wolniej niż na każdą z tych substancji stosowaną oddzielnie. ⁵

Oporność na sulfametoksazol może rozwijać się poprzez różne mechanizmy:

• Mutacje bakteryjne prowadzące do zwiększenia stężenia kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), co eliminuje sulfametoksazol z konkurencji o miejsce wiązania i zmniejsza jego hamujące działanie na syntetazę dihydropterynianową
• Oporność przenoszona poprzez plazmidy, polegająca na wytwarzaniu zmienionego enzymu syntetazy dihydropterynianowej o zmniejszonym powinowactwie do sulfametoksazolu w porównaniu z enzymem typu dzikiego

⁶

Oporność na trimetoprim jest głównie przenoszona za pośrednictwem plazmidów i wynika z wytwarzania zmienionej reduktazy kwasu dihydrofoliowego (DHFR) o zmniejszonym powinowactwie do trimetoprimu w porównaniu z enzymem typu dzikiego. ⁷

Należy podkreślić, że wiele bakterii chorobotwórczych jest wrażliwych in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol w stężeniach znacznie niższych od osiąganych we krwi, płynach tkankowych i moczu po podaniu leku w zalecanych dawkach. Jednakże działanie obserwowane in vitro nie zawsze przekłada się na skuteczność kliniczną. Ważne jest również, aby podczas badania lekowrażliwości stosować podłoża wolne od substancji działających hamująco, szczególnie tymidyny i tyminy, które mogą wpływać na wyniki testu. ⁸

Wartości graniczne wrażliwości

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne dla kotrimoksazolu (trimetoprim:sulfametoksazol w stosunku 1:19), wyrażone jako stężenie trimetoprimu:

* Wartości wg CLSI (Instytut ds. Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych), ponieważ aktualnie nie są dla tych bakterii dostępne wartości graniczne wg EUCAST.

⁹

W przypadku enterokoków aktywność trimetoprimu i trimetoprimu z sulfametoksazolem jest niepewna, a efektów klinicznych nie da się przewidzieć. Wartość ECOFF (epidemiologiczna wartość graniczna) służąca do podziału szczepów na typ dziki i „nie-dziki” zarówno dla E. faecalis, jak i E. faecium wynosi 1 mg/l. Odpowiadająca jej średnica strefy zahamowania wzrostu w metodzie dyfuzyjno-krążkowej wynosi 21 mm dla trimetoprimu i 23 mm dla trimetoprimu z sulfametoksazolem. ¹⁰

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Należy pamiętać, że rozpowszechnienie oporności może różnić się w zależności od regionu geograficznego i zmienia się w czasie dla poszczególnych gatunków bakterii. Dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych danych na temat oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości co do przydatności leku w konkretnym zakażeniu, warto skonsultować się z ekspertem. ¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus saprophyticus
• Streptococcus pyogenes

¹²

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Enterobacter cloacae
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Moraxella catarrhalis
• Salmonella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Yersinia spp.

¹³

Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Nocardia spp.
• Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus pneumoniae

¹⁴

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter spp.
• Enterobacter aerogenes
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia spp.
• Serratia marcescens

¹⁵

Gatunki naturalnie oporne

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa
• Shigella spp.
• Vibrio cholerae

¹⁶

Inne drobnoustroje

Wiele szczepów Bacteroides fragilis wykazuje wrażliwość na kotrimoksazol. Niektóre szczepy Campylobacter fetus subsp. jejuni oraz chlamydie są wrażliwe, choć bez potwierdzonej synergii między składnikami. Określone nie-gruźlicze prątki wykazują wrażliwość na sulfametoksazol, ale nie na trimetoprim. Z kolei mykoplazmy, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium tuberculosis i Treponema pallidum nie są wrażliwe na działanie kotrimoksazolu. ¹⁷

Istotne jest, aby pamiętać, że zadowalające wyniki badań wrażliwości uzyskuje się jedynie przy zastosowaniu zalecanych podłoży wolnych od substancji hamujących, zwłaszcza tymidyny i tyminy, które mogą zaburzać rzeczywisty obraz wrażliwości bakterii na kotrimoksazol. ¹⁸