Właściwości farmakokinetyczne
Imatynib

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w terapii nowotworów hematologicznych oraz GIST. Jego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano zarówno po jednorazowym podaniu (1 dzień), jak i w stanie stacjonarnym po podawaniu wielokrotnym (7 lub 28 dni).¹²

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna substancji wynosi aż 98%, co wskazuje na bardzo dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego.³⁴ W badaniach odnotowano znaczną międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu po podaniu doustnym, co sugeruje indywidualne różnice w farmakokinetyce leku u poszczególnych pacjentów.

Wpływ posiłku na farmakokinetykę imatynibu jest stosunkowo niewielki. Podanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadzi do minimalnego zmniejszenia stopnia wchłaniania – obserwowano 11% obniżenie wartości Cmax i wydłużenie tmax o około 1,5 godziny, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu AUC (o 7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo.⁵⁶ Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.⁷

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że imatynib w stężeniach klinicznie istotnych w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza. Około 95% substancji występuje w formie związanej, głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną, a w niewielkim stopniu z lipoproteiną.⁸⁹ Tak wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i może wpływać na jego dostępność w tkankach docelowych.

Metabolizm

Imatynib podlega biotransformacji w wątrobie, gdzie głównym metabolitem jest pochodna N-demetylowa piperazyny. Metabolit ten charakteryzuje się podobną siłą działania farmakologicznego jak związek macierzysty. Warto jednak zauważyć, że AUC tego metabolitu w osoczu stanowi zaledwie około 16% wartości AUC imatynibu, co świadczy o jego relatywnie mniejszym udziale w całkowitym efekcie terapeutycznym.¹⁰¹¹ Zdolność wiązania N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest zbliżona do tej obserwowanej dla związku macierzystego.

Analizując całkowitą radioaktywność we krwi po podaniu znakowanego związku, stwierdzono, że imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)). Pozostała część radioaktywności wiąże się z obecnością innych, występujących w mniejszej ilości metabolitów.¹²¹³

W procesie biotransformacji imatynibu kluczową rolę odgrywa enzym CYP3A4 z grupy cytochromu P-450. Spośród wielu leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50 = 50 μmol/l) i flukonazol (IC50 = 118 μmol/l) wykazały zdolność do hamowania metabolizmu imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.¹⁴¹⁵

Imatynib wykazuje zdolność do hamowania aktywności określonych izoenzymów cytochromu P-450. W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że jest on inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio: 27; 7,5 i 7,9 μmol/l.¹⁶¹⁷

Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem, a metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Istotne klinicznie jest to, że imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu w mechanizmie kompetycyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Zważywszy, że wartość Ki dla paklitakselu jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.¹⁸¹⁹

Eliminacja

Dane dotyczące wydalania imatynibu z organizmu uzyskano na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego ¹⁴C-imatynibu. Stwierdzono, że około 81% podanej dawki jest wydalane w ciągu 7 dni, głównie z kałem (68%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (13%). Wydalanie imatynibu w postaci niezmienionej stanowi 25% całkowitej dawki, z czego 5% jest wydalane z moczem, a 20% z kałem. Pozostałą część stanowią metabolity.²⁰²¹

Parametry farmakokinetyczne w różnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

U zdrowych ochotników okres półtrwania (t½) imatynibu wynosił około 18 godzin, co potwierdziło zasadność dawkowania leku raz na dobę.²²²³ Po podaniu doustnym obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC w zakresie dawek od 25 mg do 1000 mg.²⁴²⁵

Nie odnotowano istotnych zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, natomiast obserwowano kumulację leku w organizmie, która była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, gdy lek podawano raz na dobę.²⁶²⁷

Farmakokinetyka populacyjna

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) wykazały, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji imatynibu. U pacjentów powyżej 65. roku życia objętość dystrybucji była zwiększona o około 12%, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. ^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego.”>28 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego.”>29}

Masa ciała pacjentów wpływa na klirens imatynibu w sposób następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg zwiększa się do 11,8 l/h. Pomimo tej różnicy, nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.³⁰³¹

Płeć pacjentów nie wywiera istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.³²³³

Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST

U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML.³⁴³⁵

Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST zidentyfikowano trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), a zwiększona liczba krwinek białych prowadziła również do obniżenia klirensu.³⁶³⁷

Zależności te nie są jednak wystarczająco silne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. Warto zaznaczyć, że u pacjentów z GIST występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i w konsekwencji do zmniejszenia metabolizmu imatynibu.³⁸³⁹

Farmakokinetyka u dzieci

Imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno u dzieci, jak i młodzieży, co stwierdzono w badaniach I i II fazy. Stosowanie dawek w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. u dzieci i młodzieży powodowało podobną ekspozycję na lek, jak dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów.⁴⁰⁴¹

Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podaniu raz na dobę.⁴²⁴³

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.).⁴⁴⁴⁵

Po dokonaniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.⁴⁶⁴⁷

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek: Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.⁴⁸⁴⁹ Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większą ekspozycję na lek w osoczu niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do 2-krotne, co koreluje z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka, z którym silnie wiąże się imatynib.⁵⁰⁵¹

Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁵²⁵³

Zaburzenia czynności wątroby: Mimo że wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.⁵⁴⁵⁵