Dawkowanie i sposób podawania
Imatynib

Dawkowanie i sposób podawania substancji imatynib

Imatynib jest substancją stosowaną w leczeniu nowotworów hematologicznych i mięsaków złośliwych. Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w terapii pacjentów z takimi schorzeniami. Dawkowanie imatynibu różni się w zależności od jednostki chorobowej, wieku pacjenta oraz fazy choroby.¹

Zasady ogólne dawkowania

Zalecaną dawkę imatynibu należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, co minimalizuje ryzyko podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.²

Pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych lub kapsułek, można zawiesić je w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml dla tabletki 100 mg i w około 200 ml dla tabletki 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki.³

Dawkowanie w przewlekłej białaczce szpikowej (CML)

Pacjenci dorośli z CML

Dawkowanie imatynibu w CML u dorosłych pacjentów zależy od fazy choroby:

• Faza przewlekła CML – zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest <20%, a liczba płytek jest >100 x 10⁹/l.<sup data-drug="Meaxin" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Meaxin wynosi 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest <15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest 100 x 10⁹/l.”>4
• Faza akceleracji CML – zalecana dawka wynosi 600 mg/dobę. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi lub szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi lub szpiku jest ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥20%, liczba płytek jest <100 x 10⁹/l i jest to niezwiązane z leczeniem.<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Imatinib Zentiva wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest ≥15% ale <30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest ≥30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest <30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ≥20%, liczba płytek jest 5
• Przełom blastyczny CML – zalecana dawka wynosi 600 mg/dobę. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie.⁶

W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.⁷

U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach:

• postęp choroby (na każdym jej etapie)
• brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia
• brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia
• utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej⁸

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.⁹

Dzieci z CML

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem.¹⁰

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m² pc. do 570 mg/m² pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby, brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia, brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia, lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.¹¹

Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej Ph+ (ALL)

Pacjenci dorośli z Ph+ ALL

Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.¹²

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.¹³

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.¹⁴

Dzieci z Ph+ ALL

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).¹⁵

Dawkowanie w innych wskazaniach

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD)

Zalecana dawka imatynibu to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).¹⁶

Zespół hipereozynofilowy/przewlekła białaczka eozynofilowa (HES/CEL)

Zalecana dawka imatynibu wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.¹⁷

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.¹⁸

Włókniakomięsak guzowaty skóry (DFSP)

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka imatynibu to 800 mg na dobę.¹⁹

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.²⁰

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m² pc. do 260 mg/m² pc. na dobę.²¹

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.²²

²³

ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych
ᵃ występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia²⁴

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL w wieku poniżej 1 roku. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.²⁵

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w dokumentacji produktu, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji.²⁷

Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

GGN = górna granica normy
AspAT = aminotransferaza asparaginianowa ^{GGN (może być w normie lub GGN); Umiarkowane – Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN, AspAT: dowolna wartość; Ciężkie – Bilirubina całkowita: >3–10 GGN, AspAT: dowolna wartość. GGN = górna granica normy w danej instytucji. AspAT = aminotransferaza asparaginianowa”>28}

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności.²⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.³⁰

Sposób podawania

Tabletki lub kapsułki imatynibu należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.³¹

Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać kapsułek lub tabletek, zawartość kapsułki lub tabletkę można rozpuścić w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Należy zachować odpowiednią ilość napoju dla wymaganej liczby kapsułek lub tabletek (około 50 ml na 100 mg kapsułki/tabletki, 200 ml dla 400 mg) i wymieszać za pomocą łyżki. Zawiesina powinna być podawana od razu po przygotowaniu.³²

Ponieważ badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które będą otwierać kapsułki lub tabletki, powinny zachować szczególną ostrożność i unikać kontaktu zawartości ze skórą lub oczami. Natychmiast po kontakcie z otwartą kapsułką lub tabletką należy dokładnie umyć ręce.³³