Interakcje
Imatynib

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450. Z uwagi na ten mechanizm metabolizmu, istnieje wiele potencjalnych interakcji lekowych, które mogą prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia imatynibu w osoczu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Leki hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia w osoczu. Do tej grupy należą:²

• Inhibitory proteazy: indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

³

W badaniach u zdrowych ochotników wykazano, że jednorazowe podanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) powodowało znaczące zwiększenie ekspozycji na imatynib – średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.⁴

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą przyspieszać metabolizm imatynibu i prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Do najważniejszych należą:⁵

• Glikokortykosteroidy: deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, okskarbazepina
• Antybiotyki: ryfampicyna
• Preparaty ziołowe: ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

⁶

Badania wykazały, że uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg powodowało zmniejszenie Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobnie, u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem, jednoczesne przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED) powodowało zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu o 73%.⁷

Z uwagi na istotne zmniejszenie stężenia imatynibu, które może skutkować niepowodzeniem terapeutycznym, zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.⁸

Wpływ imatynibu na inne substancje czynne

Imatynib może wpływać na stężenie innych leków metabolizowanych przez układ enzymatyczny CYP3A4, CYP2D6 oraz na proces glukuronidacji. Poniżej wymieniono najważniejsze grupy leków, których stężenie może ulec zmianie pod wpływem imatynibu.⁹

Hamowanie CYP3A4 przez imatynib: Badania wykazały, że imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie aktywności CYP3A4. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:¹⁰

• Immunosupresanty: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne: pimozyd
• Leki przeciwmigrenowe: ergotamina, diergotamina
• Opioidy: fentanyl, alfentanyl
• Leki przeciwhistaminowe: terfenadyna
• Cytostatyki: bortezomib, docetaksel
• Leki antyarytmiczne: chinidyna (chynidyna)
• Statyny: symwastatyna i inne inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Benzodiazepiny: triazolowe pochodne benzodiazepin
• Blokery kanałów wapniowych: pochodne dihydropirydyny

¹¹

Hamowanie CYP2D6 przez imatynib: Badania in vitro wykazały, że imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Wykazano, że imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę hamuje metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, zwiększając Cmax i AUC metoprololu o około 23%. Chociaż modyfikacja dawki przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu z substratami CYP2D6 nie wydaje się konieczna, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.¹²

Hamowanie O-glukuronidacji paracetamolu: In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane, dlatego należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.¹³

Specjalne interakcje lekowe

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi: Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.¹⁴

Interakcje z lewotyroksyną: U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu. Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.¹⁵

Interakcje z chemioterapią: Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, ale interakcje między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, takie jak hepatotoksyczność, mielosupresja i inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.¹⁶

Interakcje z alkoholem

Brak jest szczegółowych badań dotyczących interakcji imatynibu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę, że zarówno imatynib, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu w trakcie terapii imatynibem.

Imatynib jest metabolizowany w wątrobie głównie przez cytochrom P450, a alkohol może wpływać na aktywność tego układu enzymatycznego. Ponadto, jednoczesne stosowanie imatynibu z paracetamolem w dużych dawkach wymaga ostrożności ze względu na potencjalne hamowanie O-glukuronidacji paracetamolu, co może mieć szczególne znaczenie u osób spożywających alkohol, który również wpływa na metabolizm paracetamolu.

Spożywanie alkoholu podczas terapii imatynibem może teoretycznie zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie hepatotoksyczności, oraz może osłabiać skuteczność leczenia. Z tego względu zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję podczas terapii imatynibem.

Tabela interakcji imatynibu z innymi lekami

Najważniejsze interakcje kliniczne imatynibu

W praktyce klinicznej należy zwrócić szczególną uwagę na następujące interakcje:^{17 18}

1. Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 – mogą istotnie zmniejszać stężenie imatynibu, co może prowadzić do niepowodzenia terapeutycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania.
2. Inhibitory CYP3A4 – stosowanie z ketokonazolem i innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 może istotnie zwiększać stężenie imatynibu, co wymaga zachowania ostrożności.
3. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A4 – należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z imatynibem ze względu na możliwość znacznego zwiększenia ich stężenia.
4. Leki przeciwzakrzepowe – ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia związane z imatynibem, należy preferować heparynę niskocząsteczkową lub standardową zamiast warfaryny.
5. L-asparaginaza – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Monitorowanie kliniczne oraz odpowiednie dostosowywanie dawek leków jest niezbędne dla zapewnienia skuteczności i bezpieczeństwa terapii imatynibem w przypadku stosowania go łącznie z innymi produktami leczniczymi.¹⁹