Działania niepożądane
Imatynib

Działania niepożądane imatinibu – wprowadzenie

Imatynib to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML), ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) oraz nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Jako inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, imatynib wykazuje określony profil działań niepożądanych, które mogą mieć różne nasilenie i częstotliwość występowania, zależne od leczonej jednostki chorobowej, dawki leku oraz indywidualnych predyspozycji pacjenta¹.

Należy zaznaczyć, że ocena działań niepożądanych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi jest utrudniona ze względu na złożoność objawów związanych z chorobą podstawową, jej progresją oraz jednoczesnym stosowaniem wielu leków².

Częstość występowania działań niepożądanych

Profil bezpieczeństwa imatynibu jest stosunkowo dobrze poznany dzięki licznym badaniom klinicznym oraz danym zebranym po wprowadzeniu leku do obrotu. Przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby i u 5% pacjentów z przełomem blastycznym. W przypadku GIST, leczenie przerwano u około 4% pacjentów z powodu działań niepożądanych³.

Należy zwrócić uwagę na różnice w profilu działań niepożądanych w zależności od wskazania. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co prawdopodobnie jest związane z chorobą podstawową⁴.

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu należą:⁵

• Nudności o niewielkim nasileniu
• Wymioty
• Biegunka
• Bóle brzucha
• Zmęczenie
• Bóle mięśni
• Kurcze mięśni
• Wysypka

⁶

Bardzo często obserwowano również obrzęki powierzchniowe, zwłaszcza wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Zazwyczaj te objawy nie były ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu⁷.

Poważne działania niepożądane

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki poważnych działań niepożądanych, które mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjentów:

Krwawienia

U pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST obserwowano przypadki krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień wewnątrz guza. W badaniach klinicznych u 7 pacjentów (5%) z GIST wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obu rodzajów krwawień (1 pacjent)⁸. Krwawienia te mogą być ciężkie i czasami kończyć się zgonem. Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może predysponować do wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego.

Zatrzymanie płynów

Różnorodne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych, można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych⁹.

Niektóre przypadki zatrzymania płynów mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek¹⁰.

Hepatotoksyczność

Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii¹¹. Odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem¹².

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta¹³.

Mielosupresja

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST. Objawia się ona głównie jako neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. Nasilenie tych objawów jest ściśle związane ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia i trombocytopenii była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi 14.

Skórne działania niepożądane

Imatynib może powodować różne reakcje skórne, od łagodnych do potencjalnie zagrażających życiu. Najczęściej obserwuje się obrzęk okołooczodołowy oraz zapalenie skóry/wypryski/wysypkę¹⁵. Wśród rzadszych, ale poważniejszych działań niepożądanych wymienia się: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostrą uogólnioną osutkę krostkową czy zespół ręka-stopa¹⁶.

Działania niepożądane układu mięśniowo-szkieletowego

Działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego są bardzo często zgłaszane podczas terapii imatynibem. Należą do nich:¹⁷

• Skurcze mięśni
• Bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym bóle mięśni
• Bóle stawów
• Bóle kości

¹⁸

Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. Objawy te mogą się utrzymywać również po zakończeniu leczenia imatynibem¹⁹.

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych, które nie występowałyby u dorosłych. Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest zgodny z profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych²⁰.

Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne opóźnienie wzrostu u dzieci podczas długotrwałego leczenia imatynibem²¹.

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania imatynibu, z uwzględnieniem częstości ich występowania.

Klasyfikacja częstości:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

<sup data-drug="Imatenil" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do ≤1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (22

²³

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych

Hematologia

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, szczególnie neutropenię i małopłytkowość. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/l) była znacznie wyższa w fazie akceleracji i przełomie blastycznym (59-64% i 44-63% odpowiednio) w porównaniu z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia)<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi 24.

U pacjentów z GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów²⁵.

Biochemia

U pacjentów z CML obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML<sup data-drug="Leuzek" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (26.

U pacjentów z GIST obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów²⁷.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania imatynibu

Imatynib jest lekiem o stosunkowo dobrze poznanym profilu bezpieczeństwa. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie wymaga przerwania leczenia. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obrzęki, zmęczenie oraz zmiany skórne.

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi to mielosupresja (zwłaszcza u pacjentów z CML), zatrzymanie płynów (które może prowadzić do poważnych powikłań), hepatotoksyczność oraz reaktywacja WZW typu B. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem występowania tych działań niepożądanych, szczególnie w początkowym okresie leczenia.

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych często konieczne jest czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki imatynibu. Właściwe postępowanie w przypadku działań niepożądanych pozwala na kontynuację terapii u większości pacjentów, co jest istotne z uwagi na skuteczność imatynibu w leczeniu nowotworów, w których jest wskazany.