Właściwości farmakokinetyczne
Hydroksykarbamid

Właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid stanowi substancję aktywną o interesujących właściwościach farmakokinetycznych, których znajomość jest istotna dla prawidłowego stosowania leków zawierających tę substancję, takich jak Hydroxycarbamid Teva czy Hydroxyurea medac. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis charakterystyki farmakokinetycznej hydroksykarbamidu z uwzględnieniem poszczególnych etapów jego losów w organizmie.¹

Wchłanianie hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Biodostępność tej substancji po podaniu doustnym jest praktycznie pełna, ze średnią wartością względnej dostępności biologicznej wynoszącą 108±36%.^{2 3}

Maksymalne stężenie w surowicy hydroksykarbamid osiąga w ciągu 0,5 do 2 godzin po podaniu. Średnie wartości maksymalnego stężenia są indywidualne i wynoszą 22,9 – 65,6 mg/l.^{4 5}

Wchłanianie u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową po doustnym podaniu hydroksykarbamidu w dawce 20 mg/kg mc. obserwuje się szybkie wchłanianie, ze szczytowymi stężeniami w osoczu wynoszącymi około 30 mg/L, występującymi po 0,75 godz. u dzieci i po 1,2 godz. u dorosłych. Całkowita ekspozycja w czasie 24 godzin po podaniu dawki wynosi 124 mg*h/L u dzieci i młodzieży oraz 135 mg*h/L u dorosłych pacjentów.⁶

Dystrybucja hydroksykarbamidu w organizmie

Hydroksykarbamid podlega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka. Istotną cechą farmakodynamiczną tej substancji jest jej zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, co potwierdzono w badaniach. Substancja przenika również do płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu otrzewnowego (i wodobrzusza) oraz gromadzi się w leukocytach i erytrocytach.^{7 8}

Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest w przybliżeniu równa całkowitej objętości wody w ustroju. U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej, dostosowana ze względu na biodostępność, wynosi 0,57 L/kg mc., co daje około 72 L u dzieci i 90 L u dorosłych.⁹

Stopień wiązania hydroksykarbamidu z białkami osocza nie został do tej pory precyzyjnie określony.¹⁰

Metabolizm hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid podlega częściowemu metabolizmowi, głównie w wątrobie oraz w nerkach, jednak szczegółowe szlaki biotransformacji i metabolity nie zostały w pełni scharakteryzowane.^{11 12}

Jednym z potwierdzonych metabolitów hydroksykarbamidu jest mocznik. Badania in vitro wykazały, że hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 μM nie jest metabolizowany przez cytochromy P450 ludzkich mikrosomów wątrobowych.¹³

W stężeniach z zakresu 10 do 300 μM hydroksykarbamid nie pobudza aktywności ATPazy in vitro rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (PGP), co wskazuje, że hydroksykarbamid nie jest substratem PGP. W związku z tym nie należy oczekiwać interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami cytochromów P450 lub glikoproteiny P.¹⁴

Eliminacja hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid jest wydalany głównie przez nerki. Okres półtrwania w osoczu krwi wynosi od 3 do 4 godzin. W ciągu 12 godzin hydroksykarbamid jest wydalany w 80% z moczem, w tym w 50% w postaci niezmienionej oraz w niewielkiej ilości w postaci powstałego w wątrobie mocznika.^{15 16}

Hydroksykarbamid ulega eliminacji podczas dializy.¹⁷

Eliminacja u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

U dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w stanie równowagi dynamicznej około 60% dawki hydroksykarbamidu wykrywano w moczu. Całkowity klirens dostosowany ze względu na biodostępność wynosił 9,89 L/godz. (0,16 L/godz./kg mc.), z czego 5,64 L/godz. wydalane było przez nerki, a 4,25 L/godz. poza nerkami.¹⁸

U dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową wartości dla całkowitego klirensu wynosiły 7,25 L/godz. (0,20 L/godz./kg mc.), z czego 2,91 L/godz. wydalane było przez nerki, a 4,34 L/godz. poza nerkami.¹⁹

U dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średnie sumaryczne wydalanie hydroksykarbamidu w moczu wynosiło 62% podanej dawki po 8 godzinach, co było wartością większą niż u pacjentów z nowotworem (35-40%). U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową hydroksykarbamid był wydalany z okresem półtrwania wynoszącym około 6-7 godzin, który jest dłuższy niż obserwowany w innych wskazaniach.²⁰

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Wiek, płeć i rasa

Nie są dostępne informacje dotyczące różnic farmakokinetycznych hydroksykarbamidu związanych z płcią lub rasą. W zakresie wieku brak jest danych porównawczych, z wyjątkiem badań obejmujących dzieci.²¹

Dzieci

U dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ekspozycja ustrojowa na hydroksykarbamid w stanie równowagi dynamicznej była podobna przy ocenie na podstawie powierzchni pod krzywą. Maksymalne stężenia w osoczu i stwierdzana objętość dystrybucji w odniesieniu do masy ciała były porównywalne w poszczególnych grupach wiekowych.²²

Zaobserwowano jednak pewne różnice farmakokinetyczne pomiędzy dziećmi a dorosłymi. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu i odsetek dawki wydalanej w moczu były podwyższone u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Ponadto u dzieci okres półtrwania był nieco dłuższy, a całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Z uwagi na fakt, że hydroksykarbamid jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu. W badaniu z użyciem pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową oceniono wpływ czynności nerek na farmakokinetykę hydroksykarbamidu.²⁴

Pacjenci z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek: prawidłową czynnością (klirens kreatyniny CrCl >80 ml/min), łagodnymi zaburzeniami (CrCl 60-80 ml/min), umiarkowanymi zaburzeniami (CrCl 30 – < 60 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami (<30 ml/min) otrzymywali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg.^{80 ml/min) oraz łagodnymi (CrCl 60-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30 – < 60 ml/min) lub ciężkimi (25}

U pacjentów z CrCl poniżej 60 ml/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W kolejnym badaniu u pacjentów z CrCl < 60 ml/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥ 60 ml/min.<sup data-drug="Hydroxycarbamid Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z CrCl poniżej 60 ml/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie oceny przeprowadzonej w dalszym badaniu stwierdzono, że u pacjentów z CrCl <60 ml/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 ml/min, co wskazuje, iż u pacjentów z CrCl 26

Wyniki tych badań wskazują, że u pacjentów z CrCl < 60 ml/min może być wskazane zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu o 50%. Hemodializa zmniejsza ekspozycję na hydroksykarbamid o 33%. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.<sup data-drug="Hydroxycarbamid Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z CrCl 27

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Brak jest danych wspierających konkretne wytyczne dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względów bezpieczeństwa hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.²⁸