Właściwości farmakodynamiczne
Hydroksykarbamid

Właściwości farmakodynamiczne hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków, określanych jako antymetabolity i inne leki przeciwnowotworowe. Według klasyfikacji ATC przypisany jest do kodu L01XX05.^{1 2}

Mechanizm działania przeciwnowotworowego

Hydroksykarbamid jest cytostatykiem fazowo swoistym, działającym wybiórczo na fazę S cyklu komórkowego. Powoduje zatrzymanie wzrostu komórek w interfazie G1-S, co stanowi istotną zaletę przy jednoczesnym stosowaniu z radioterapią, ponieważ wrażliwość komórek nowotworowych w fazie G1 na napromienianie jest zwiększona.³

Główny mechanizm działania hydroksykarbamidu polega na hamowaniu aktywności reduktazy rybonukleotydowej – enzymu katalizującego przekształcenie rybonukleotydów do dezoksyrybonukleotydów. W konsekwencji dochodzi do zahamowania syntezy DNA, bez wpływu na syntezę RNA i białek. Hydroksykarbamid powoduje również bezpośrednie uszkodzenie DNA, działając jako inhibitor jego odbudowy.^{4 5}

Warto zaznaczyć, że odporność komórkowa na hydroksykarbamid jest zazwyczaj powodowana przez zwiększenie stężenia reduktazy rybonukleotydowej w wyniku amplifikacji genu.⁶

Wykazano, że jednoczesne zastosowanie hydroksykarbamidu i arabinozydu cytozyny u pacjentów z chłoniakami złośliwymi, którzy wcześniej wykazywali oporność na leczenie, prowadzi do poprawy klinicznej u 43% chorych z tej grupy.⁷

Działanie w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Dokładny mechanizm działania hydroksykarbamidu w leczeniu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej nie jest w pełni poznany. Jednym z kluczowych mechanizmów jest podwyższanie stężenia hemoglobiny płodowej (HbF) u pacjentów z tą chorobą. HbF zaburza polimeryzację HbS, a tym samym hamuje powstawanie krwinek czerwonych o sierpowatym kształcie.⁸

We wszystkich badaniach klinicznych po zastosowaniu hydroksykarbamidu stwierdzono znaczące zwiększenie stężenia HbF w porównaniu z poziomem początkowym.⁹

Mechanizm molekularny w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Badania sugerują, że hydroksykarbamid związany jest z wytwarzaniem tlenku azotu, który pobudza wytwarzanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Ten z kolei aktywuje kinazę białkową i zwiększa produkcję HbF.¹⁰

Poza zwiększaniem stężenia HbF, inne znane działania farmakologiczne hydroksykarbamidu, które mogą przyczyniać się do jego korzystnego wpływu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, obejmują:

• Zmniejszanie liczby neutrofili
• Zwiększanie zawartości wody w erytrocytach
• Zwiększanie podatności krwinek sierpowatych na odkształcanie
• Modyfikację przylegania krwinek czerwonych do śródbłonka

¹¹

Podobnie jak w przypadku działania przeciwnowotworowego, hydroksykarbamid powoduje natychmiastowe hamowanie syntezy DNA poprzez działanie jako inhibitor reduktazy rybonukleotydowej, bez zaburzania syntezy kwasu rybonukleinowego lub białek.¹²

Efekty farmakodynamiczne

Pomimo niestałej korelacji między zmniejszaniem częstości przełomów a zwiększeniem stężenia HbF, działanie cytoredukcyjne hydroksykarbamidu, szczególnie zmniejszanie liczby neutrofili, okazało się czynnikiem najsilniej skorelowanym ze zmniejszeniem częstości przełomów.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W prawie wszystkich badaniach klinicznych dotyczących niedokrwistości sierpowatokrwinkowej wykazano, że hydroksykarbamid zmniejsza częstotliwość epizodów zamknięcia naczyń o 66% do 80% zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Podobną redukcję zaobserwowano w zakresie liczby hospitalizacji i liczby dni pobytu w szpitalu w grupach pacjentów poddanych leczeniu.¹⁴

W kilku badaniach klinicznych podczas leczenia hydroksykarbamidem zaobserwowano zmniejszenie o 25% do 33% rocznej częstości występowania ostrego zespołu niedokrwistości sierpowatej. Jest to powikłanie niedokrwistości sierpowatokrwinkowej stanowiące zagrożenie dla życia, charakteryzujące się bólem w klatce piersiowej, gorączką lub dusznością z niedawno stwierdzonym naciekiem na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.¹⁵

Długoterminowe badania wykazały utrzymującą się korzyść kliniczną u pacjentów stale leczonych hydroksykarbamidem przez okres do 8 lat.¹⁶