Działania niepożądane
Hydroksykarbamid

Działania niepożądane hydroksykarbamidu – wprowadzenie

Hydroksykarbamid jest substancją o znaczącym profilu działań niepożądanych, których znajomość jest niezbędna dla bezpiecznej terapii. Najczęstszym i najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, które często powoduje konieczność modyfikacji dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego, choć występują często, rzadko wymagają przerwania leczenia lub redukcji dawki.¹²

Działania niepożądane są szczególnie istotne u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, gdzie mielotoksyczność ograniczona przez redukcję dawki występuje u mniej niż 10% pacjentów przy dawkach poniżej maksymalnie tolerowanej, natomiast przy dawkach maksymalnych odwracalna supresja szpiku kostnego może wystąpić nawet u ponad 50% pacjentów.³

Zaburzenia hematologiczne – najczęstsze działania niepożądane

Supresja szpiku kostnego to najczęściej występujące działanie niepożądane hydroksykarbamidu. Manifestuje się ona poprzez różne zaburzenia hematologiczne, występujące z różną częstotliwością:<sup data-drug="Hydroxycarbamid Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym neutropenia (< 2,0 x 109/L), retykulocytopenia (4⁵

• Bardzo często występują: neutropenia (poniżej 2,0 x 10⁹/l), retykulocytopenia (poniżej 80 x 10⁹/l), makrocytoza, leukocytopenia, zmniejszenie liczby limfocytów CD4, niedokrwistość i małopłytkowość
• Często obserwuje się: niedokrwistość (hemoglobina poniżej 4,5 g/dl), małopłytkowość (poniżej 80 x 10⁹/l), megaloblastozę oraz zwiększoną liczbę megaloblastów
• Niezbyt często może wystąpić megaloblastoza oporna na leczenie kwasem foliowym i witaminą B12
• Z nieznaną częstością raportowano niedokrwistość hemolityczną

<sup data-drug="Hydroxycarbamid Teva" data-section="Działania niepożądane" title="Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym neutropenia (< 2,0 x 109/L), retykulocytopenia (< 80 x 109/L), makrocytoza […] Często: leukopenia, zwiększona liczba megaloblastów, małopłytkowość (< 80 x 109/L), niedokrwistość (hemoglobina 6⁷

Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej – istotny problem kliniczny

Hydroksykarbamid może powodować szereg zmian skórnych, które mogą być szczególnie uciążliwe i wpływać na jakość życia pacjentów. Zmiany te obejmują:⁸⁹

Często występujące zmiany skórne

• Bardzo często: owrzodzenia skóry (szczególnie kończyn dolnych), zapalenie naczyń krwionośnych skóry, świąd, fioletowe/sinoczerwone grudki, zmiany skórne przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, łysienie, wysypka grudkowo-plamkowa, łuszczenie się skóry, zanik skóry, rumień (twarzy, akralny), przebarwienia skórne, zaburzenia paznokci (pigmentacja, zanik)
• Często: rak skóry (płaskonabłonkowy, podstawnokomórkowy)
• Niezbyt często: rogowacenie słoneczne, wysypka grudkowo-plamkowa, rumień twarzy, rumień dłoni i stóp
• Rzadko: wypadanie włosów (choć czasem klasyfikowane jako bardzo częste)
• Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy i skórny
• Nieznana częstość: suchość skóry

¹⁰¹¹

Warto zauważyć, że długotrwała terapia hydroksykarbamidem może prowadzić do wystąpienia zmian zanikowych skóry i paznokci, łuszczenia się skóry, rogowacenia, a nawet rozwoju nowotworów skóry. Długoterminowe stosowanie hydroksykarbamidu wymaga regularnej kontroli dermatologicznej.¹²

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Objawy żołądkowo-jelitowe są powszechne podczas terapii hydroksykarbamidem, ale rzadko stanowią powód do przerwania leczenia.¹³¹⁴

Spektrum objawów żołądkowo-jelitowych

• Bardzo często: zapalenie trzustki, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, uczucie dyskomfortu w żołądku, niestrawność, ból brzucha, melena
• Często: biegunka, zaparcia
• Niezbyt często: nudności, wymioty, anoreksja
• Nieznana częstość: wrzód przewodu pokarmowego

¹⁵¹⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na zapalenie trzustki, które występuje bardzo często podczas leczenia preparatem Hydroxyurea medac. U pacjentów z HIV leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza dydanozyną i stawudyną, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (w tym przypadki zakończone zgonem).¹⁷

Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, anoreksja) występujące podczas jednoczesnego leczenia hydroksykarbamidem i radioterapii można zwykle kontrolować przez czasowe przerwanie podawania hydroksykarbamidu.¹⁸

Zaburzenia układu oddechowego

Hydroksykarbamid może powodować różnorodne powikłania płucne, które choć występują rzadziej niż hematologiczne czy skórne, mogą być potencjalnie zagrażające życiu.¹⁹²⁰

• Często: zwłóknienie płuc, obrzęk płuc, ostre reakcje płucne (rozlane nacieki płucne, duszność, gorączka)
• Rzadko: ostre reakcje ze strony płuc w postaci rozlanych nacieków płucnych, duszności, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych
• Nieznana częstość: choroby śródmiąższowe płuc, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych, kaszel

²¹²²

Zaburzenia układu nerwowego

Działania niepożądane ze strony układu nerwowego zależą od dawki i mogą manifestować się różnymi objawami:²³²⁴

• Często: neuropatia obwodowa, senność, zaburzenia neurologiczne (bóle głowy, zawroty głowy, drgawki), omamy, dezorientacja
• Rzadko: bóle głowy, zawroty głowy, stany dezorientacji, omamy

²⁵²⁶

U pacjentów z HIV leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii obwodowej.²⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Hepatotoksyczność podczas terapii hydroksykarbamidem może manifestować się następująco:²⁸²⁹

• Często: hepatotoksyczność, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza, zapalenie wątroby
• Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny

³⁰³¹

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie wykazano dowodów na niepożądany wpływ hydroksykarbamidu na czynność wątroby.³²

Zaburzenia układu rozrodczego

Hydroksykarbamid może powodować znaczące zaburzenia płodności, szczególnie u mężczyzn:³³³⁴

• Bardzo często: oligospermia, azoospermia
• Nieznana częstość: brak miesiączki

³⁵³⁶

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia nerkowe mogą występować podczas terapii hydroksykarbamidem, najczęściej objawiając się jako:³⁷³⁸

• Bardzo często: bolesne oddawanie moczu, przejściowe zaburzenie czynności kanalików nerkowych ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy
• Niezbyt często: przemijające zaburzenie czynności kanalików nerkowych ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy
• Rzadko: utrudnione i bolesne oddawanie moczu
• Bardzo rzadko: zaburzenia czynności nerek

³⁹⁴⁰

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową nie wykazano dowodów na niepożądany wpływ hydroksykarbamidu na czynność nerek.⁴¹

Inne istotne działania niepożądane

Wtórna białaczka

U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych, takich jak czerwienica prawdziwa lub nadpłytkowość samoistna, może dojść do rozwoju wtórnej białaczki. Nie ustalono, czy ma to związek z chorobą podstawową czy z leczeniem hydroksykarbamidem.⁴²⁴³

Zaburzenia ogólne

• Bardzo często: gorączka polekowa, astenia, dreszcze, złe samopoczucie
• Niezbyt często: zapalenie jamy ustnej, gorączka polekowa, dreszcze, złe samopoczucie
• Rzadko: reakcje nadwrażliwości

⁴⁴⁴⁵

Zaburzenia metaboliczne

• Niezbyt często: anoreksja
• Rzadko: zespół rozpadu guza
• Nieznana częstość: hiperkaliemia, hipomagnezemia, zwiększenie masy ciała

⁴⁶⁴⁷

Zbiorcza tabela działań niepożądanych hydroksykarbamidu

Szczególne grupy ryzyka i sytuacje kliniczne

Pacjenci zakażeni HIV

U pacjentów zakażonych HIV leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi, zwłaszcza dydanozyną w połączeniu ze stawudyną, zgłaszano przypadki:⁴⁸

• Zapalenia trzustki (w tym przypadki zakończone zgonem)
• Hepatotoksyczności
• Ciężkiej neuropatii obwodowej

⁴⁹

Interakcje z radioterapią

Hydroksykarbamid może zaostrzyć stan zapalny błon śluzowych, będący efektem napromieniania. Może także powodować nawrót rumienia i przebarwień we wcześniej napromienianych tkankach.⁵⁰

Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, anoreksja) będące rezultatem jednoczesnego leczenia hydroksykarbamidem i napromieniania można zwykle kontrolować poprzez czasowe przerwanie podawania hydroksykarbamidu.⁵¹

Bezpieczeństwo długotermniowej terapii

W odosobnionych przypadkach, po wieloletniej codziennej terapii podtrzymującej hydroksykarbamidem zaobserwowano występowanie rumienia, zmian zanikowych skóry i paznokci, łuszczenia się skóry, sinoczerwonych grudek, łysienia, zmian skórnych przypominających zapalenie skórno-mięśniowe, rogowacenia, raka skóry (płaskokomórkowego, podstawnokomórkowego), owrzodzeń skórnych (szczególnie owrzodzeń kończyn dolnych), świądu oraz przebarwień skóry i paznokci.⁵²

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku pojawienia się działań niepożądanych, szczególnie zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu. Stopniowe zwiększanie dawki może pomóc ograniczyć występujące działania niepożądane.⁵³

Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego związane z jednoczesnym stosowaniem radiotenapii można zwykle kontrolować przez czasowe przerwanie podawania hydroksykarbamidu.⁵⁴

Bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.⁵⁵