Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doksylamina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania doksylaminy

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania doksylaminy pochodzą z szeregu badań nieklinicznych, obejmujących badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Dane te, w większości przypadków, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania doksylaminy w dawkach terapeutycznych.¹²³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że doustne podawanie doksylaminy powoduje uszkodzenie wątroby u gryzoni. W tych badaniach stwierdzono, że wątroba jest głównym narządem docelowym dla toksycznego działania doksylaminy u myszy i szczurów.⁴⁵⁶

Doksylamina, podobnie jak fenobarbital, jest silnym induktorem enzymów wątrobowych cytochromu P450 u myszy, jednak nie potwierdzono takiego działania indukcyjnego u ludzi. Ponadto doksylamina powoduje także glukuronidację tyroksyny u myszy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tyroksyny oraz zwiększenia stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy.⁷⁸

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz dodatkowo rozszerzenie źrenic i drżenie, co wskazuje na działanie ośrodkowe substancji.⁹¹⁰¹¹

Uważa się, że toksyczne działanie doksylaminy na wątrobę u gryzoni jest związane z indukcją enzymów CYP450 i nie ma istotnego znaczenia klinicznego u ludzi.¹²¹³

Genotoksyczność

Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. We wszystkich analizowanych produktach leczniczych zawierających doksylaminę, badania genotoksyczności nie wykazały potencjału genotoksycznego substancji.¹⁴¹⁵

Potencjalne działanie rakotwórcze

W długoterminowych badaniach rakotwórczości trwających 104 tygodnie, prowadzonych na myszach i szczurach, zaobserwowano, że doksylamina wywołuje powstawanie guzów wątroby u myszy i szczurów oraz guzów tarczycy u myszy.¹⁶¹⁷

Szczegółowe badania wskazują, że wzrost częstości występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych i gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy u myszy oraz gruczolaków i raków wątroby u samców szczurów jest związany z indukcją enzymów CYP450 i glukuronidacją tyroksyny.¹⁸

Mechanizm powstawania tych nowotworów u zwierząt obejmuje indukcję enzymu CYP450 oraz glukuronidację tyroksyny wraz ze zmniejszeniem stężenia tyroksyny w surowicy oraz zwiększeniem ilości hormonów stymulujących tarczycę. Ten mechanizm jednak nie jest uważany za istotny podczas stosowania leku u ludzi.¹⁹²⁰

Należy zaznaczyć, że w opisanych powyżej badaniach rakotwórczości brakuje danych dotyczących ekspozycji układowej, co stanowi ograniczenie w interpretacji tych wyników.²¹²²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne dostarczyły istotnych danych na temat wpływu doksylaminy na reprodukcję i rozwój potomstwa. Badania te obejmowały ocenę wpływu substancji na płodność, rozwój zarodka i płodu oraz rozwój około- i poporodowy.

Wpływ na płodność

Badania prowadzone na szczurach nie wykazały wpływu doksylaminy na płodność, nawet po zastosowaniu dawek znacznie większych niż zalecane w praktyce klinicznej.²³²⁴²⁵

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że doksylamina przenika przez barierę łożyskową. Stwierdzono, że lek jest wykrywalny we krwi płodu/zarodków w stężeniu większym niż w osoczu ciężarnych samic.²⁶²⁷²⁸

Toksyczny wpływ na rozwój

Doksylamina wywołuje działanie toksykologiczne na rozrodczość i rozwój u szczurów, myszy i naczelnych, ale wyłącznie w dawkach wyższych niż terapeutyczne. Obserwowane efekty obejmowały zaburzenia kostne, śmierć zarodków i płodów oraz działanie teratogenne.²⁹³⁰

W przypadku produktu Bonjesta, zawierającego doksylaminę w połączeniu z pirydoksyną, w badaniu toksycznego wpływu na rozród u szczurów toksyczność u samic obserwowano jedynie przy narażeniu uznanym za przekraczające wystarczająco maksymalne narażenie u ludzi. Toksyczny wpływ na rozwój (w tym zmniejszona przeżywalność w okresie prenatalnym i zmniejszona masa ciała płodów w miocie, zmniejszone kostnienie płodu w częściach dystalnych przednich kończynach) obserwowano tylko w przypadku występowania toksyczności u samic, przy dawkach ponad 60-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m². W tych badaniach nie stwierdzono działania teratogennego.³¹³²

Rozwój w okresie około- i poporodowym

W dostępnych danych przedklinicznych brakuje informacji dotyczących wpływu doksylaminy na rozwój w okresie około- i poporodowym.³³³⁴³⁵

Przenikanie do mleka zwierząt

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania doksylaminy do mleka.³⁶³⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że doksylamina w dawkach terapeutycznych nie stanowi szczególnego zagrożenia dla ludzi. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach, takie jak uszkodzenie wątroby u gryzoni czy powstawanie guzów wątroby i tarczycy, związane są z mechanizmami specyficznymi dla tych gatunków (indukcja enzymów wątrobowych CYP450, glukuronidacja tyroksyny) i nie mają znaczenia klinicznego u ludzi.³⁸³⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego. Nie zaobserwowano wpływu doksylaminy na płodność, nawet w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne.⁴⁰⁴¹