Właściwości farmakokinetyczne
Doksylamina

Właściwości farmakokinetyczne doksylaminy

Doksylamina to substancja należąca do grupy leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, stosowana głównie jako składnik preparatów nasennych oraz w kombinacji z pirydoksyną w leczeniu nudności i wymiotów u kobiet w ciąży. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, opierając się na danych z różnych preparatów leczniczych zawierających doksylaminę.¹

Wchłanianie

Doksylamina charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością, a badania in vitro w komórkach Caco-2 wskazują na jej wysoki stopień przenikalności przez błony biologiczne.² Po podaniu doustnym substancja ta jest wchłaniana z przewodu pokarmowego, głównie z jelita czczego.³ Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-3 godzinach od momentu podania.⁴ W przypadku formulacji o zmodyfikowanym uwalnianiu, jak np. Bonjesta, średnie Cmax doksylaminy osiągane jest po około 4,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Efekt nasenny pojawia się znacznie szybciej niż osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu – już po około 30 minutach od podania, osiągając najsilniejsze działanie w okresie 1-3 godzin po przyjęciu leku. Działanie to utrzymuje się przez 6-8 godzin.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że pokarm może wpływać na parametry farmakokinetyczne doksylaminy. W krzyżowym badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazano, że wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźnia wchłanianie doksylaminy, powodując zmniejszenie jej maksymalnego stężenia w osoczu.⁷ Pomimo tego opóźnienia, całkowity stopień wchłaniania (mierzony jako AUC – pole pod krzywą stężenia w czasie) nie ulega istotnym zmianom.⁸

⁹

W przypadku preparatów zawierających kombinację doksylaminy z pirydoksyną (jak Bonjesta i Xonvea), wpływ pokarmu na wchłanianie jest bardziej złożony. Dla samej doksylaminy spożycie pokarmu powoduje opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia z około 5,1 godzin na czczo do 14,9 godzin po posiłku, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax z 94,9 ng/ml do 75,7 ng/ml.¹⁰

Dystrybucja

Po wchłonięciu doksylamina szybko ulega dystrybucji do tkanek organizmu.¹¹ Istotnym aspektem farmakokinetyki doksylaminy jest niski stopień wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami, wynoszący około 24%.¹² Jest to wartość znacznie niższa w porównaniu z innymi lekami przeciwhistaminowymi. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 2,5 L/kg.¹³

Doksylamina słabo wiąże się z białkami, wykazuje wysoki stopień przenikalności i nie jest substratem glikoproteiny P, co umożliwia jej szeroką dystrybucję do tkanek.¹⁴ Ważną cechą tej substancji jest zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg, co ma związek z jej działaniem ośrodkowym.¹⁵ Ponadto doksylamina wykazuje duże powinowactwo do receptorów H1, co jest podstawą jej działania przeciwhistaminowego.¹⁶

Metabolizm

Doksylamina podlega szybkiemu metabolizmowi, głównie w wątrobie.¹⁷ Pomimo że szczegółowy metabolizm doksylaminy nie został w pełni poznany, a enzymy uczestniczące w tym procesie nie zostały jednoznacznie zidentyfikowane, wiadomo, że główne szlaki metaboliczne obejmują:¹⁸

• N-demetylację
• N-utlenianie (N-oksydację)
• Hydroksylację
• N-acetylację
• N-dealkilację
• Rozszczepienie wiązania eterowego

¹⁹

Badania nad metabolizmem doksylaminy wykazały, że w proces ten zaangażowane są enzymy cytochromu P450, głównie CYP2D6, CYP1A2 i CYP2C9.²⁰ Głównymi metabolitami doksylaminy są N-desmetylo-doksyloamina oraz N,N-didesmetylo-doksyloamina.²¹

Interesującym aspektem metabolizmu doksylaminy jest jej potencjalna zdolność do indukcji enzymów cytochromu P450. Wykazano, że doksylamina działa podobnie do fenobarbitalu jako induktor cytochromu P450 u myszy, jednak nie jest jasne, czy podobny efekt występuje u ludzi.²²

Eliminacja

Doksylamina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.²³ Około 60% przyjętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej doksylaminy, a pozostała część w formie metabolitów – głównie nordoksylaminy i dinordoksylaminy.²⁴

Okres półtrwania doksylaminy w fazie eliminacji u zdrowych, dorosłych ochotników wynosi około 10-13 godzin.²⁵ U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie tego okresu do około 12-16 godzin.²⁶ W przypadku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu, końcowy okres półtrwania eliminacji doksylaminy może wynosić około 12,43 godziny.²⁷

Stosowanie dawek wielokrotnych

Podawanie wielokrotnych dawek doksylaminy prowadzi do kumulacji substancji w organizmie.²⁸ W badaniach z preparatem Bonjesta wykazano, że podawanie wielokrotne prowadzi do zwiększenia stężenia doksylaminy, wzrostu Cmax o około 1,8 raza oraz zwiększenia AUC w okresie wchłaniania o około 2,0 razy. Średni wskaźnik kumulacji wynosił 1,99, co potwierdza znaczącą kumulację doksylaminy po podaniu wielokrotnym.²⁹ Ponadto zaobserwowano, że wielokrotne podawanie może skracać czas osiągnięcia stężenia maksymalnego ze średnio 20 godzin (zakres 2-23 godzin) do 3,5 godziny (zakres 1-20 godzin).³⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono dotychczas badań farmakokinetycznych doksylaminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³¹ Biorąc jednak pod uwagę fakt, że doksylamina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z niewydolnością tego narządu można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na substancję czynną.³²

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności wątroby, brak jest danych dotyczących farmakokinetyki doksylaminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³³ Ponieważ doksylamina i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, u pacjentów z niewydolnością nerek można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na substancję czynną i jej metabolity.³⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Działanie nasenne doksylaminy pojawia się stosunkowo szybko – w ciągu 30 minut od podania, osiągając maksimum po 1-3 godzinach. Efekt utrzymuje się przez 6-8 godzin.³⁵ Należy zauważyć, że szczyt działania farmakodynamicznego (1-3 godziny) wyprzedza czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (2-3 godziny), co sugeruje złożoną zależność między stężeniem leku a jego efektem klinicznym.³⁶