Właściwości farmakodynamiczne
Cholekalcyferol

Cholekalcyferol – podstawowe właściwości

Cholekalcyferol, znany jako witamina D3, należy do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Jest to związek steroidowy, który zgodnie z wytwarzaniem, regulacją fizjologiczną i mechanizmem działania powinien być uznawany za prekursora hormonu steroidowego. Pod względem farmakoterapeutycznym sklasyfikowany jest w grupie: witamina D i analogi, kod ATC: A11CC05.¹²

Powstawanie i metabolizm

Cholekalcyferol powstaje w skórze pod wpływem ekspozycji na promieniowanie UV z 7-dehydrocholesterolu. Następnie ulega przekształceniu do biologicznie aktywnej postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu w dwóch etapach hydroksylacji:³

• Pierwszy etap zachodzi w wątrobie – hydroksylacja w pozycji 25, prowadząca do powstania 25-hydroksycholekalcyferolu (kalcyfediolu)
• Drugi etap zachodzi w nerkach – hydroksylacja w pozycji 1, prowadząca do powstania 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu)

⁴

Oprócz fizjologicznego wytwarzania w skórze, cholekalcyferol może być dostarczany w pokarmie lub w postaci leku. W przypadku dostarczania w postaci leku, obchodzona jest fizjologiczna inhibicja skórnej syntezy witaminy D, co może prowadzić do przedawkowania i zatrucia.⁵

Mechanizm działania cholekalcyferolu

Kalcyfediol i kalcytriol, aktywne metabolity cholekalcyferolu, poprzez receptory steroidowe w DNA jąder komórek regulują procesy transkrypcji i translacji, warunkują syntezę białek odpowiedzialnych za wchłanianie wapnia do organizmu oraz białek warunkujących procesy mineralne w kościach.⁶

Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej

1,25-dihydroksycholekalcyferol, wraz z parathormonem (PTH) i kalcytoniną, odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej.⁷ W swojej biologicznie aktywnej formie cholekalcyferol wywiera następujące działania:

• W jelicie: pobudza wchłanianie wapnia i fosforanów, wpływając na syntezę białek wiążących wapń (CaBP)
• W kościach: wzmaga wnikanie wapnia do osseiny oraz uwalnianie wapnia z tkanki kostnej, zwiększa osteolizę osteoklastyczną i pobudza aktywność osteoklastów
• W nerkach: hamuje wydalanie wapnia i fosforanów poprzez wzmaganie resorpcji kanalikowej

⁸⁹¹⁰

Wpływ na wydzielanie parathormonu

Wytwarzanie parathormonu (PTH) w przytarczycach jest bezpośrednio hamowane przez biologicznie aktywną postać cholekalcyferolu. Dodatkowo, wydzielanie PTH jest hamowane przez zwiększenie wchłaniania wapnia w jelicie cienkim pod wpływem biologicznie czynnej witaminy D3.¹¹

Podawanie wapnia i witaminy D3 przeciwdziała zwiększonemu wydzielaniu parathormonu (PTH), które jest wywołane niedoborem wapnia i może prowadzić do zwiększonej resorpcji kości.¹²

Szersze działanie biologiczne

Receptory witaminy D znajdują się nie tylko w szkielecie, ale także w wielu innych tkankach, dlatego też witamina D wywiera zróżnicowany wpływ na szereg procesów fizjologicznych. Badania wskazują na autokrynową/parakrynową kontrolę witaminy D nad:¹³

• Wzrostem i różnicowaniem komórek układu krwiotwórczego i odpornościowego
• Komórkami skóry
• Mięśniami szkieletowymi i gładkimi
• Komórkami mózgu, wątroby i niektórych narządów endokrynnych

¹⁴

Zapotrzebowanie i źródła cholekalcyferolu

Dobowe zapotrzebowanie

Zapotrzebowanie na witaminę D u osób dorosłych wynosi:¹⁵¹⁶

Zdrowi dorośli mogą sami pokryć zapotrzebowanie, wytwarzając witaminę D dzięki wystarczającej ekspozycji na światło słoneczne. Dostarczanie witaminy D z pokarmem odgrywa podrzędną rolę, ale może być ważne w krytycznych warunkach (klimat, styl życia).¹⁷

Źródła w pokarmie

Szczególnie bogate w witaminę D są:¹⁸¹⁹

• Tran i olej z wątroby ryb
• Ryby

Niewielkie ilości witaminy D znajdują się w:

• Mięsie
• Żółtkach jaj
• Mleku i produktach mlecznych
• Awokado

²⁰

Niedobór cholekalcyferolu i jego konsekwencje

Przyczyny niedoboru

Przyczyny niedoboru witaminy D u dorosłych mogą obejmować:^{21 35°), osoby spędzające większość czasu w pomieszczaniach zamkniętych, pracujące nocą albo o ciemnej karnacji skóry], złe wchłanianie z jelita oraz złe trawienie składników pokarmowych, marskość wątroby oraz niewydolność nerek.”>22}

• Niedożywienie i niedobory żywieniowe
• Niedostateczna ekspozycja na światło UV:
  • Mieszkańcy wysokich szerokości geograficznych (> 35°)
  • Osoby spędzające większość czasu w pomieszczeniach zamkniętych
  • Osoby pracujące nocą
  • Osoby o ciemnej karnacji skóry
• Zespół złego wchłaniania i złe trawienie składników pokarmowych
• Marskość wątroby
• Niewydolność nerek

Definicja i skutki niedoboru

Niedobór witaminy D definiuje się jako stężenie w surowicy 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)D) < 20 ng/ml (< 50 nmol/l); docelowe stężenie dla optymalnego działania witaminy D definiuje się jako 30-50 ng/ml (75-125 nmol/l).<sup data-drug="Ibuvit D3 4000 IU" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Niedobór witaminy D definiuje się jako stężenie w surowicy 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)D) < 20 ng/ml (23

Przy niedoborze witaminy D obserwuje się:²⁴²⁵

• U dzieci: zaburzenia kalcyfikacji szkieletu prowadzące do krzywicy i deformacji kostnych
• U dorosłych: odwapnienie kości (osteomalacja), zmniejszona masa kostna, a w skrajnych przypadkach złamania kości

Niedobór wapnia i/lub witaminy D wywołuje odwracalne zwiększone wydzielanie parathormonu. Ta wtórna nadczynność przytarczyc powoduje zwiększoną przebudowę tkanki kostnej, która może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.²⁶

Grupy szczególnie narażone na niedobór

Choroby związane z niedoborem witaminy D mogą występować szczególnie często u:²⁷²⁸

• Niedojrzałych noworodków-wcześniaków
• Niemowląt karmionych wyłącznie piersią przez okres dłuższy niż 6 miesięcy bez pokarmów zawierających wapń
• Dzieci karmionych zgodnie z dietą ściśle wegetariańską
• Kobiet w ciąży i karmiących piersią, będących grupą narażoną na wzmożoną utratę wapnia z kości
• Osób z osłabieniem mięśni lub ze zmniejszoną masą mięśniową (np. osób w podeszłym wieku lub pacjentów po przebytym udarze)
• Osób otyłych – wyniki badań wskazują na konieczność 2-3-krotnego zwiększenia podaży witaminy D u osób otyłych, 1,5-krotnego zwiększenia dawki w przypadku osób z nadwagą

²⁹³⁰

Skuteczność kliniczna cholekalcyferolu

Normalizacja parametrów biochemicznych

Badania kliniczne pacjentów z niedoborem witaminy D wykazały, że podawanie doustnych suplementów zawierających wapń i witaminę D przez 6 miesięcy znormalizowało stężenie 25-hydroksylowanego metabolitu witaminy D3 i zmniejszyło wtórną nadczynność przytarczyc oraz aktywność fosfatazy alkalicznej.³¹

Wpływ na ryzyko złamań

Dostępne randomizowane badania kliniczne oraz meta-analizy dowodzą, że suplementacja witaminy D prowadząca do uzyskania i utrzymania stężenia 25(OH)D w zakresie >24–50 ng/mL wiąże się z istotnym obniżeniem:^{24–50 ng/mL wiąże się z istotnym obniżeniem ryzyka upadków (o 19%), istotnym obniżeniem ryzyka złamań bliższego końca kości udowej (o 37%) i innych złamań (o 31%).”>32}

• Ryzyka upadków (o 19%)
• Ryzyka złamań bliższego końca kości udowej (o 37%)
• Ryzyka innych złamań (o 31%)

18-miesięczne badanie z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, kontrolowane placebo, przeprowadzone z udziałem 3270 kobiet w wieku 84±6 lat, otrzymujących witaminę D (800 IU/dobę) i wapń (1200 mg/dobę) wykazało znaczące zmniejszenie wydzielania PTH oraz złamań szyjki kości udowej.³³

Wpływ na funkcje mięśni

W osłabieniu mięśni lub przy zmniejszonej masie mięśniowej (np. u osób w podeszłym wieku lub pacjentów po przebytym udarze) suplementacja witaminy D zmniejsza liczbę upadków i ma korzystny wpływ na masę mięśniową. Nawet nieduży niedobór witaminy D obniża siłę mięśni szkieletowych, a jego wyrównanie prowadzi do poprawy sprawności, zmniejsza ryzyko upadków i przyspiesza powrót do zdrowia po złamaniach u osób rehabilitowanych.³⁴

Korzyści w okresie ciąży i karmienia piersią

Podawanie witaminy D w czasie ciąży przynosi liczne korzyści zdrowotne:³⁵

• Zmniejsza ryzyko cukrzycy ciążowej
• Zmniejsza ryzyko rzucawki
• Zmniejsza ryzyko wcześniactwa
• Zmniejsza ryzyko wystąpienia hipotrofii wewnątrzmacicznej (SGA – small for gestational age)
• Wpływa korzystnie na masę urodzeniową potomstwa
• Nie zwiększa ryzyka wystąpienia zgonu płodowego czy noworodkowego lub wad wrodzonych

Podawanie witaminy D w ciąży w dawce 2000 IU na dobę korzystnie wpływa na zasoby ustrojowe witaminy D zarówno u kobiety, jak i jej nowonarodzonego dziecka.³⁶

Dawkowanie i podawanie cholekalcyferolu

Typy dawkowania

Podawanie raz w tygodniu/raz w miesiącu całkowitej dawki tygodniowej/miesięcznej skutkuje tym samym co podawanie codzienne ze względu na właściwości farmakokinetyczne witaminy D, aczkolwiek większość danych z randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczy codziennego dawkowania.³⁷

Dawki w różnych zastosowaniach

Dawki mniejsze niż 800 j.m. są wystarczające dla utrzymania właściwej suplementacji witaminy D, jednakże nie są wystarczające dla leczenia niedoborów witaminy D.³⁸

U osób otyłych konieczne jest 2-3-krotne zwiększenie podaży witaminy D, u osób z nadwagą 1,5-krotne zwiększenie dawki. Z kolei osoby z niedowagą mogą wymagać niższej dawki witaminy D (dolny zakres rekomendowanej dawki dobowej) do osiągnięcia docelowego stężenia 25(OH)D w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała.³⁹

Ryzyko toksyczności

Objawy toksyczności witaminy D obserwowane są bardzo rzadko. Związane są one z hiperkalcemią oraz hiperkalciurią i mogą wystąpić przy niekontrolowanej, nadmiernej podaży witaminy prowadzącej do osiągnięcia stężeń 25(OH)D powyżej 150–200 ng/mL.⁴⁰

Wyjątek stanowią pacjenci z nadwrażliwością na witaminę D, w tym:⁴¹

• Pacjenci z idiopatyczną hiperkalcemią niemowląt
• Pacjenci z zespołem Williamsa-Beurena
• Pacjenci z chorobami ziarniniakowymi
• Pacjenci z niektórymi chłoniakami

Nadwrażliwość na witaminę D może wynikać z upośledzenia katabolizmu kalcydiolu i kalcytriolu lub nadmiernej – niekontrolowanej przez sprzężenie zwrotne – syntezy kalcytriolu (lokalnej lub systemowej).⁴²