Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cholekalcyferol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cholekalcyferolu

Cholekalcyferol (witamina D3) jest dobrze poznaną substancją o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, stosowaną w praktyce lekarskiej od wielu lat. Dane z badań przedklinicznych stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania tej substancji aktywnej, szczególnie w kontekście potencjalnych działań toksycznych i teratogennych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa cholekalcyferolu uzyskane w badaniach przedklinicznych.¹²

Teratogenność w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych wykazano, że cholekalcyferol w dużych dawkach ma działanie teratogenne u zwierząt. Efekty teratogenne obserwowano przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi (4-15-krotność dawki podawanej ludziom). Oznacza to, że toksyczność ta może wystąpić jedynie w przypadku przewlekłego przedawkowania, mogącego prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii.³⁴

Wady rozwojowe obserwowane u potomstwa zwierząt otrzymujących wysokie dawki witaminy D3 obejmowały:⁵⁶

• Mikrocefalię (małogłowie)
• Wady serca
• Nieprawidłowości szkieletowe (zniekształcenia szkieletowe)

⁷⁸

Szczególnie udokumentowano wpływ wysokich dawek witaminy D3 na układ sercowo-naczyniowy potomstwa zwierząt laboratoryjnych. U potomstwa samic królików otrzymujących w okresie ciąży duże dawki witaminy D wystąpiły zmiany anatomicznie podobne do zmian związanych z nadzastawkowym zwężeniem aorty. Natomiast u potomstwa, u którego takie zmiany nie wystąpiły, obserwowano toksyczność naczyniową podobną do występującej u dorosłych po ostrym zatruciu witaminą D.⁹¹⁰

Cholekalcyferol wykazuje także działanie fetotoksyczne, co skutkuje mniejszą liczbą potomstwa oraz potomstwem o mniejszych rozmiarach w przypadku podawania ciężarnym samicom myszy średnich i wysokich dawek witaminy D.¹¹¹²

Co istotne, w dawkach równoważnych dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi, cholekalcyferol nie wykazuje działania teratogennego.¹³¹⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, działanie toksyczne obserwowano tylko w przypadku zastosowania dawek znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi. Najczęściej obserwowanymi efektami były:¹⁵¹⁶

• Zwiększone wydalanie wapnia z moczem
• Zmniejszone wydalanie fosforanów i białek z moczem
• Hiperkalcemia

¹⁷¹⁸

W stanie długotrwałej hiperkalcemii zmiany histologiczne w postaci zwapnień stwierdzano częściej w obrębie:¹⁹

• Nerek
• Serca
• Aorty
• Jąder
• Grasicy
• Śluzówki jelit

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, określono następujące parametry LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) dla cholekalcyferolu: ^{2 mg/kg mc.”>20}

W badaniu wpływu na zarodek lub płód, najniższa publikowana dawka toksyczna przy podaniu podskórnym u szczura wynosiła 90 mg/kg mc. (podana w 12-20 dniu ciąży), co skutkowało działaniem fetotoksycznym, przejawiającym się zahamowaniem rozwoju płodu.²¹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ważnym aspektem bezpieczeństwa substancji czynnej jest jej potencjał mutagenny i rakotwórczy. Badania przedkliniczne dostarczyły jednoznacznych danych w tym zakresie:²²²³

• Cholekalcyferol nie wykazuje działania mutagennego (wynik testu Amesa był negatywny)
• Cholekalcyferol nie wykazuje działania rakotwórczego (kancerogennego)

²⁴²⁵

Bezpieczeństwo stosowania w dawkach terapeutycznych

Podsumowując, dane z badań przedklinicznych wskazują, że cholekalcyferol jest substancją o dobrze poznanym profilu bezpieczeństwa. Nie przewiduje się szczególnych zagrożeń toksykologicznych u ludzi, innych niż te związane z przewlekłym przedawkowaniem, w wyniku którego może wystąpić hiperkalcemia.²⁶²⁷

Wieloletnie doświadczenie kliniczne ze stosowaniem cholekalcyferolu potwierdza, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w dawkach terapeutycznych jest minimalne. Bezpieczeństwo stosowania jest wypadkową wielkości dawki jednorazowej i dobowej oraz czasu ekspozycji, jak również wnikliwej oceny stanu gospodarki witaminowo-mineralnej organizmu i stopnia pokrycia w diecie zapotrzebowania na tę witaminę.²⁸

Niektóre charakterystyki produktów leczniczych zawierających cholekalcyferol nie przedstawiają szczegółowych danych przedklinicznych, wskazując jedynie, że nie ma dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa produktu poza danymi podanymi w pozostałych sekcjach charakterystyki produktu leczniczego.²⁹³⁰

Ocena ryzyka dla środowiska

W kontekście bezpieczeństwa dla środowiska, dostępne dane wskazują, że cholekalcyferol nie ma znanych szkodliwych skutków dla środowiska.³¹