Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chinapryl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji chinapryl

Substancja chinapryl, będąca składnikiem leków takich jak Accupro i Acurenal, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu określenie jej profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego, genotoksycznego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej chinaprylu przeprowadzono na myszach i szczurach, określając wartości LD50 dla różnych dróg podania. Po podaniu doustnym wartości LD50 chinaprylu wynosiły dla myszy 1840 mg/kg mc. (samice) i 1739 mg/kg mc. (samce), natomiast u szczurów zaobserwowano LD50 na poziomie 3541 mg/kg mc. (samice) i 4280 mg/kg mc. (samce). W przypadku podania dożylnego wartości LD50 były niższe i wynosiły dla myszy 523 mg/kg mc. (samice) i 504 mg/kg mc. (samce), a dla szczurów odpowiednio 158 mg/kg mc. i 107 mg/kg mc.²

Dla aktywnego metabolitu chinaprylu – chinaprylatu – wykazano, że dawka śmiertelna po podaniu dożylnym dla szczura wynosi powyżej 400 mg/kg mc., a dla myszy powyżej 1000 mg/kg mc., co stanowiło największe badane dawki tej substancji.³

W badaniach tolerancji po wielokrotnym podaniu doustnym wykazano, że chinapryl jest dobrze tolerowany przez szczury otrzymujące dawkę 200 mg/kg mc./dobę i przez psy otrzymujące dawkę 125 mg/kg mc./dobę przez 2 tygodnie. Zastosowanie wyższych dawek – ≥400 mg/kg u szczurów i ≥125 mg/kg u psów – powodowało podrażnienie przewodu pokarmowego oraz umiarkowane zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, które było zależne od wielkości dawki chinaprylu.⁴

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań toksyczności przewlekłej (powyżej 3 miesięcy) u zwierząt.⁵

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego wykazały, że chinapryl podawany myszom i szczurom w dawkach od 75 do 100 mg/kg mc./dobę przez okres 104 tygodni (dawki około 50-60 razy większe w stosunku do maksymalnych dawek stosowanych u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc.) nie wywierał działania rakotwórczego. Jedynym wyjątkiem było zwiększenie częstości występowania chłoniako-naczyniaków krezki oraz tłuszczaków u samic szczurów, którym podawano największą badaną dawkę chinaprylu.^{6 7}

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Kompleksowe badania potencjału mutagennego i genotoksycznego nie wykazały niekorzystnego działania chinaprylu. Zarówno chinapryl, jak i jego aktywny metabolit chinaprylat nie wykazywały właściwości mutagennych w teście Amesa z wykorzystaniem hodowli bakteryjnych poddawanych lub niepoddawanych aktywacji metabolicznej.^{8 9}

Chinapryl nie wykazywał również niekorzystnego działania w szeregu innych badań dotyczących genotoksyczności, takich jak:¹⁰

• Badania in vitro dotyczące mutacji punktowych u ssaków
• Wymiana siostrzanych chromatyd w hodowli komórek ssaków
• Test mikrojąderek u myszy
• Aberracje chromosomalne w hodowli in vitro komórek płuc V79
• Badania cytogenetyczne in vivo na szpiku kostnym szczurów

¹¹

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania wpływu chinaprylu na płodność i rozrodczość przeprowadzono na szczurach, którym podawano substancję w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg mc. na dobę zarówno samcom, jak i samicom przed parzeniem i w czasie ciąży. W tych badaniach nie stwierdzono istotnych zmian w masie ciała, apetycie, współczynniku płodności, reprodukcji, rozwoju płodów, przeżywalności i zachowaniu potomstwa.^{12 13}

Nawet przy dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (60-krotna dawka maksymalna dla ludzi) nie odnotowano negatywnego wpływu na płodność i rozmnażanie u szczurów.¹⁴

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania nad wpływem chinaprylu na rozwój płodu i potencjalną teratogenność przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, z różnymi wynikami w zależności od gatunku:

Badania na szczurach

U szczurów nie obserwowano efektu fetotoksycznego ani teratogennego po podaniu chinaprylu w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, co stanowi 180-krotność maksymalnej dawki stosowanej u ludzi. Efekt toksyczny u matek wystąpił dopiero przy dawce 150 mg/kg/dobę.¹⁵

Gdy samicom szczurów podawano chinapryl w dawkach 25, 75 i 150 mg/kg mc. w późnej ciąży, nie zaobserwowano wpływu na poród, rozwój noworodków i laktację samic. Jednakże stwierdzono istotne zmniejszenie masy ciała młodych szczurów, których matki otrzymywały chinapryl w dawce 25 mg/kg mc./dobę lub większej w późnym okresie ciąży oraz w czasie karmienia.^{16 17}

Interesującym odkryciem było stwierdzenie, że stężenie chinaprylu w mleku samic stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania.¹⁸

Badania na królikach

W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u szczurów, badania przeprowadzone na królikach wykazały toksyczny wpływ chinaprylu na płód.¹⁹ Chinapryl nie wykazywał działania teratogennego u królików, jednak obserwowano toksyczność u matek oraz embriotoksyczność u niektórych królików już przy stosunkowo niskich dawkach – odpowiednio 0,5 mg/kg mc./dobę i 1 mg/kg mc./dobę. Podobne efekty obserwowano w przypadku innych inhibitorów ACE.^{20 21}