Właściwości farmakodynamiczne
Chinapryl

Właściwości farmakodynamiczne chinaprylu

Chinapryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kod ATC: C09AA06. Substancja ta występuje w postaci chlorowodorku chinaprylu, który jest solą estru etylowego niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę – chinaprylatu.¹²

Mechanizm działania

Chinapryl ulega szybkiej deestryfikacji (hydrolizie) do chinaprylatu, który stanowi główny aktywny metabolit, działający jako silny inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) zarówno u ludzi, jak i w badaniach na zwierzętach.³⁴

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydylową dipeptydazą, która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, substancji o silnych właściwościach obkurczających naczynia krwionośne. Angiotensyna II bierze udział w kontroli napięcia naczyniowego poprzez różne mechanizmy, włącznie z pobudzaniem wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.⁵⁶

Chinapryl działa poprzez hamowanie aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę. Prowadzi to do zmniejszenia aktywności naczyniokurczącej oraz zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA).⁷⁸

Warto podkreślić, że w przypadku chinaprylu, podobnie jak innych inhibitorów ACE, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się dłużej niż hamujący wpływ na krążący ACE, natomiast hamowanie ACE w tkankach ściślej koreluje z czasem utrzymywania się działania przeciwnadciśnieniowego.⁹¹⁰

Relacja z kininazą II i układ kinin

Enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą typu II, enzymem rozkładającym bradykininę, silny peptyd o właściwościach rozszerzających naczynia. Kwestia, czy zwiększone stężenie bradykininy odgrywa rolę w działaniu leczniczym chinaprylu wymaga dalszych badań i wyjaśnienia.¹¹¹²

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Podanie chinaprylu w dawce od 10 mg do 40 mg pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia mierzonego zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca.¹³¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu jednej godziny od podania leku, osiągając maksymalny efekt po około 2-4 godzinach. U niektórych pacjentów pełne działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się w ciągu dwóch tygodni leczenia. Przy zalecanych dawkach efekt obniżający ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez 24 godziny między kolejnymi dawkami i pozostaje stabilny podczas długotrwałego leczenia.¹⁵¹⁶

Wpływ na hemodynamikę

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez chinapryl wiąże się ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych i oporu naczyń nerkowych. Lek wywiera niewielki wpływ lub nie wpływa na następujące parametry:¹⁷¹⁸

• częstość rytmu serca
• wskaźnik sercowy
• przepływ krwi przez nerki
• wskaźnik przesączania kłębuszkowego
• frakcję przesączania

¹⁹

Skuteczność kliniczna w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca stosowanie chinaprylu prowadzi do korzystnych zmian hemodynamicznych:²⁰²¹

• zmniejszenie oporu obwodowego
• zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego
• zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego
• zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej
• zwiększenie rzutu minutowego

²²

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Podczas stosowania tych samych dawek dobowych, efekt terapeutyczny wydaje się być porównywalny u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) i młodszych dorosłych. Co istotne, nie obserwuje się zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów w podeszłym wieku.²³²⁴

Wpływ na funkcję śródbłonka

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl wykazuje zdolność do poprawy czynności śródbłonka ocenianej w tętnicach wieńcowych i ramiennych. Mechanizm tego działania polega na zwiększaniu dostępności tlenku azotu. Jest to istotne odkrycie, ponieważ dysfunkcja śródbłonka stanowi ważny czynnik w patomechanizmie choroby wieńcowej.²⁵²⁶

Skuteczność u pacjentów różnych ras

Mimo że zasadniczy mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego chinaprylu odbywa się przez układ renina-angiotensyna-aldosteron, lek obniża ciśnienie tętnicze także u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Monoterapia chinaprylem jest skuteczna w leczeniu nadciśnienia u pacjentów wszystkich ras, jednak efekt ten był nieco mniejszy u pacjentów rasy czarnej (grupa zazwyczaj charakteryzująca się niskim stężeniem reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras.²⁷²⁸

Wpływ na metabolizm glukozy

Inhibitory ACE, w tym także chinapryl, mogą zwiększać wrażliwość na insulinę, co stanowi dodatkową korzyść terapeutyczną u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy.²⁹³⁰

Leczenie skojarzone

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych z grupy tiazydów i/lub leków beta-adrenolitycznych nasila przeciwnadciśnieniowe działanie chinaprylu, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania tych leków osobno.³¹³²

Badania kliniczne chinaprylu

Badania u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych

W grupie 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, leczenie chinaprylem w dawce 40 mg na dobę zmniejszało częstość występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w rocznym okresie obserwacji.³³³⁴

Badania u dzieci i młodzieży

W randomizowanym badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni (2 tygodnie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i 6 tygodni wydłużenia badania), w którym stosowano docelowe dawki chinaprylu wynoszące 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg, z udziałem 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym, nie osiągnięto pierwszorzędowego celu, którym było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach.³⁵³⁶

W przypadku ciśnienia skurczowego (drugorzędowy cel skuteczności) w 2. tygodniu stwierdzono statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia, ze znamienną różnicą pomiędzy grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę i grupą otrzymującą placebo. Nie badano długoterminowego wpływu chinaprylu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój.³⁷³⁸

Badania jednoczesnego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.³⁹⁴⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.⁴¹⁴²

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.⁴³⁴⁴

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁵⁴⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁴⁷⁴⁸

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.⁴⁹⁵⁰