Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anastrozol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie anastrozolu

Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania anastrozolu, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{1 2}

Toksyczność ostra

W przeprowadzonych badaniach toksyczność anastrozolu była obserwowana jedynie po zastosowaniu dużych dawek substancji. W badaniach toksyczności ostrej prowadzonych na gryzoniach, mediana dawki śmiertelnej (LD50) anastrozolu podawanego doustnie wynosiła ponad 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast przy podaniu dootrzewnowym przekraczała 50 mg/kg masy ciała na dobę.^{3 4} W przypadku badań toksyczności ostrej przeprowadzonych na psach, mediana doustnej dawki śmiertelnej była większa niż 45 mg/kg masy ciała na dobę.^{5 6}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. W tych badaniach nie ustalono poziomu dawkowania niepowodującego szkodliwych działań. Objawy obserwowane przy stosowaniu małych dawek (1 mg/kg masy ciała na dobę) oraz średnich dawek (psy: 3 mg/kg masy ciała na dobę; szczury: 5 mg/kg masy ciała na dobę) były związane albo z farmakologicznymi właściwościami anastrozolu, albo z jego zdolnością do indukcji enzymów.^{7 8} Co istotne, przy tych dawkach nie stwierdzono istotnych zmian toksycznych ani zwyrodnieniowych.^{9 10}

Mutagenność

W przeprowadzonych badaniach toksyczności genetycznej wykazano, że anastrozol nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego.^{11 12 13} Badania dotyczące genotoksyczności anastrozolu potwierdziły brak potencjału mutagennego przy stosowanych dawkach klinicznych.¹⁴

Wpływ na płodność i rozród

W badaniu wpływu na płodność, samcom szczura odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie anastrozol w wodzie do picia w stężeniach 50 lub 400 mg/l przez okres 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach otrzymujących obie dawki, jednak zmniejszenie płodności było wyraźne tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l.^{15 16} Co istotne, zaobserwowane zmniejszenie płodności miało charakter przemijający, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności powróciły do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej po 9 tygodniach od zakończenia podawania substancji.^{17 18}

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę powodowało znaczącą niepłodność, a w dawce 0,02 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zwiększenie strat zarodków przed implantacją.^{19 20} Te efekty występowały przy dawkach odpowiadających dawkom klinicznym i nie można wykluczyć takiego działania u człowieka.^{21 22} Obserwowane skutki były związane z właściwościami farmakologicznymi substancji i całkowicie ustępowały po 5 tygodniach od zaprzestania podawania anastrozolu.^{23 24}

Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów i królików odpowiednio w dawkach do 1,0 mg/kg masy ciała na dobę i 0,2 mg/kg masy ciała na dobę nie wywoływało efektów teratogennych.^{25 26} Zaobserwowane efekty, takie jak nadmierne powiększenie łożyska u szczurów i poronienia u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi badanego związku.^{27 28}

Zaobserwowano zmniejszenie odsetków przeżycia miotów szczurów, którym podawano anastrozol w dawkach 0,02 mg/kg masy ciała na dobę i wyższych w okresie od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie.^{29 30} Te efekty były związane z działaniem farmakologicznym anastrozolu w czasie porodu.³¹ Istotne jest, że nie zaobserwowano dających się przypisać stosowaniu anastrozolu u matek działań niepożądanych w odniesieniu do zachowania lub rozrodczości pierwszego pokolenia potomstwa.^{32 33}

Rakotwórczość

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na szczurach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby i polipów zrębowych macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców.^{34 35} Należy podkreślić, że te zmiany występowały tylko przy zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg masy ciała na dobę), które odpowiadały ekspozycji na anastrozol około 100-krotnie większej niż w przypadku dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.^{36 37} Z tego powodu uważa się, że powyższe obserwacje nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla leczenia ludzi anastrozolem.³⁸

W dwuletnich badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na myszach stwierdzono indukcję łagodnych guzów jajnika oraz zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (mniejszą liczbę mięsaków histiocytarnych u samic, ale jednocześnie większą liczbę zgonów spowodowanych chłoniakami).^{39 40} Te zmiany zostały przypisane swoistemu dla myszy efektowi hamowania aktywności aromatazy przez anastrozol i uznano, że nie mają one istotnego znaczenia klinicznego dla leczenia ludzi tym związkiem.^{41 42}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne anastrozolu dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Obserwowana toksyczność ostra i przewlekła występowała wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego ani klastogennego potencjału anastrozolu.^{43 44}

Wpływ na rozrodczość był zgodny z farmakologicznym działaniem anastrozolu jako inhibitora aromatazy i miał charakter odwracalny. Istotnym aspektem jest brak działania teratogennego obserwowany w badaniach na szczurach i królikach. Zmiany nowotworowe zaobserwowane w badaniach rakotwórczości długoterminowej występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne i zostały uznane za nieistotne klinicznie dla pacjentów leczonych anastrozolem.^{45 46}

Podsumowując, dane przedkliniczne nie ujawniają szczególnych zagrożeń dla człowieka przy stosowaniu anastrozolu w dawkach terapeutycznych.^{47 48}

⁴⁹