Właściwości farmakodynamiczne
Anastrozol

Farmakodynamika anastrozolu – wprowadzenie

Anastrozol to substancja należąca do grupy inhibitorów enzymów, któremu przypisany jest kod ATC: L02B G03. Jest to silnie działający i wysoce selektywny niesteroidowy inhibitor aromatazy, stosowany głównie w terapii raka piersi u kobiet po menopauzie. Mechanizm jego działania opiera się na znaczącym zahamowaniu produkcji estradiolu, co prowadzi do korzystnych efektów terapeutycznych u pacjentek z nowotworem piersi hormonozależnym.^{1 2}

Mechanizm działania anastrozolu

Podstawowy mechanizm działania anastrozolu polega na hamowaniu enzymu aromatazy, który odpowiada za przekształcanie androgenów w estrogeny. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie produkowany w tkankach obwodowych poprzez przekształcenie androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. W dalszym etapie estron ulega przekształceniu do estradiolu.^{3 4}

W badaniach klinicznych wykazano, że u kobiet z rakiem piersi korzystne działanie wywołuje zmniejszenie stężenia krążącego estradiolu. Stosując bardzo czułe metody badawcze stwierdzono, że u kobiet po menopauzie dawka 1 mg anastrozolu na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%.^{5 6}

Właściwości farmakodynamiczne szczegółowe

Aktywność hormonalna anastrozolu

Istotną cechą farmakodynamiczną anastrozolu jest selektywność jego działania. Badania kliniczne wykazały, że anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej ani estrogenowej.^{7 8}

Dzięki wysokiej selektywności, anastrozol nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, zarówno przed jak i po standardowym teście prowokacyjnym z zastosowaniem hormonu kortykotropowego (ACTH). Oznacza to, że podczas leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidów.^{9 10}

Skuteczność kliniczna anastrozolu

Skuteczność kliniczna anastrozolu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, szczególnie w leczeniu raka piersi na różnych etapach zaawansowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań.

Zaawansowany rak piersi – leczenie pierwszego rzutu

Skuteczność anastrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi została oceniona w dwóch podobnych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027). W badaniach tych porównywano anastrozol w dawce 1 mg raz na dobę z tamoksyfenem w dawce 20 mg raz na dobę u kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których stwierdzono potwierdzoną lub nieznaną obecność receptorów dla hormonów płciowych.¹¹

W badaniu 1033IL/0030 wykazano, że anastrozol miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka (HR) 1,42, 95% przedział pewności (CI) [1,11, 1,82], mediana czasu do wznowy 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla anastrozolu i dla tamoksyfenu, p=0,006). Odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla obu leków. Z kolei badanie 1033IL/0027 wykazało podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza dla obu substancji.^{12 13}

Wyniki drugorzędowych punktów końcowych w obu badaniach potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych nie pozwoliły jednak na wyciągnięcie wniosków na temat różnic w całkowitym przeżyciu.^{14 15}

Zaawansowany rak piersi – leczenie drugiego rzutu

Skuteczność anastrozolu w leczeniu drugiego rzutu zaawansowanego raka piersi oceniono w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie, u których nastąpił nawrót po leczeniu tamoksyfenem zarówno w przypadku zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi.¹⁶

W badaniach tych wszystkie 764 pacjentki zostały zrandomizowane do grup otrzymujących pojedynczą dobową dawkę 1 mg lub 10 mg anastrozolu, lub octan megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do nawrotu nowotworu i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Analizowano również odsetek dłuższych (ponad 24-tygodniowych) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć.^{17 18}

W obu badaniach nie wykazano znaczących różnic między zastosowanymi sposobami leczenia w odniesieniu do parametrów skuteczności.^{19 20}

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Dużo uwagi poświęcono również zastosowaniu anastrozolu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat, wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego anastrozolem nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby.^{21 22}

Co istotne, jeszcze większą korzyść ze stosowania anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem obserwowano w prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.^{23 24}

Wpływ na gęstość mineralną kości

Istotnym aspektem farmakodynamiki anastrozolu jest jego wpływ na gęstość mineralną kości (BMD). W badaniu klinicznym III/IV fazy o akronimie SABRE (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate) oceniono wpływ anastrozolu na gęstość mineralną kości oraz możliwość zapobiegania demineralizacji kości poprzez jednoczesne stosowanie bisfosfonianów.²⁵

W badaniu tym 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z obecnością receptora estrogenowego w guzie, zakwalifikowane do leczenia anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, podzielono na grupy małego, umiarkowanego lub dużego ryzyka złamań niskoenergetycznych. Pacjentki w grupie małego ryzyka otrzymywały wyłącznie anastrozol (N=42), pacjentki z grupy umiarkowanego ryzyka były randomizowane do leczenia anastrozolem i ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień (N=77) lub anastrozolem i placebo (N=77), a pacjentki z grupy dużego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz na tydzień (N=38).^{26 27}

Główna analiza 12-miesięczna wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniej umiarkowanym do dużego ryzykiem złamań niskoenergetycznych, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobę w połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz na tydzień, nie wystąpiło zmniejszenie gęstości masy kostnej (oceniane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa metodą DEXA). Dodatkowo, nieznamienne statystycznie zmniejszenie BMD obserwowano w grupie małego ryzyka otrzymującej tylko anastrozol w dawce 1 mg na dobę.²⁸

Wyniki te były jednakowe dla zmiany od początku badania BMD dla całego stawu biodrowego, po 12 miesiącach, co stanowiło drugą zmienną służącą do oceny skuteczności. Wyniki badania dowodzą, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których planowane jest leczenie anastrozolem, w celu zapobiegania możliwej demineralizacji kości.^{29 30}

Zastosowanie anastrozolu w populacji pediatrycznej

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Przeprowadzono jednak kilka badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo tej substancji w wybranych wskazaniach pediatrycznych.^{31 32}

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych z niskim wzrostem, spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (GHD), testotoksykozą, ginekomastią i zespołem McCune-Albright.^{33 34}

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52 chłopców z GHD w okresie pokwitania (w wieku 11-16 lat włącznie), leczonych przez 12 do 36 miesięcy anastrozolem w dawce 1 mg na dobę lub placebo, jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36-miesięczny okres badania.³⁵

Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo dla takich parametrów wzrostu, jak przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (Standard Deviation Score) i szybkość wzrostu. Brak jest danych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski o bezpieczeństwie, w grupie anastrozolu w porównaniu do placebo odsetek złamań był zwiększony i występował trend zmniejszenia gęstości mineralnej kości.^{36 37}

Testotoksykoza

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej (w wieku 2-9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, określanym także jako testotoksykoza, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowym badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia połączonego w okresie 12 miesięcy.³⁸

Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia połączonego (jeden z pacjentów nie odbył obserwacji po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znaczącej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania.^{39 40}

Ginekomastia

Przeprowadzono dwa badania kliniczne oceniające skuteczność anastrozolu w leczeniu ginekomastii u chłopców w okresie dojrzewania:

Badanie 0006 to randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie z udziałem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku od 11 do 18 lat włącznie) z ginekomastią trwającą dłużej niż 12 miesięcy, leczonych anastrozolem przez okres do 6 miesięcy w dawce 1 mg na dobę lub otrzymujących codziennie placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między liczbą pacjentów, u których zmniejszenie całkowitej masy piersi wyniosło 50% lub więcej po 6 miesiącach leczenia, pomiędzy grupą leczoną anastrozolem i otrzymującą placebo.⁴¹

Badanie 0001 to otwarte badanie nad farmakokinetyką anastrozolu w dawce 1 mg na dobę, podawanej wielokrotnie, przeprowadzone z udziałem 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowym punktem końcowym było zbadanie odsetka pacjentów, u których doszło do zmniejszenia wyliczonej łącznej objętości obu piersi przynajmniej o 50%, a także tolerancja przez pacjentów i bezpieczeństwo. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcy badania, zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu piersi o 50% lub więcej.^{42 43}

Zespół McCune-Albright

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, poznawcze badanie z udziałem 28 dziewcząt (w wieku od 2 do 10 lat) z zespołem McCune-Albright (MAS). Pierwszorzędowym punktem końcowym było zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa anastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentek z MAS.⁴⁴

Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentek spełniających wcześniej określone kryteria odnoszące się do krwawień z pochwy, wieku kostnego i szybkości wzrostu. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie zmiany częstości występowania krwawień w czasie leczenia. Nie stwierdzono również istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie wykazano statystycznie znamiennej zmiany wskaźnika zwiększenia wieku kostnego w czasie leczenia w porównaniu do wartości tego wskaźnika w momencie rozpoczęcia badania.⁴⁵

Wskaźnik wzrostu (w cm/rok) był znacząco zmniejszony (p<0,05) w 12. miesiącu w porównaniu do okresu sprzed leczenia i w miesiącu 0, a także w okresie drugich 6 miesięcy (miesiące 7. do 12.).^{46 47}