Właściwości farmakokinetyczne
Ambroksol

Właściwości farmakokinetyczne ambroksolu

Ambroksol jest substancją czynną o działaniu mukolitycznym i wykrztuśnym, powszechnie stosowaną w leczeniu schorzeń układu oddechowego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną ambroksolu, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania tej substancji.¹

Wchłanianie

Ambroksol po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Proces wchłaniania rozpoczyna się wkrótce po podaniu produktu leczniczego, a maksymalne stężenie ambroksolu w osoczu osiągane jest w czasie od 0,5 do 3 godzin po podaniu doustnym w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.^{2 3}

W przypadku postaci o opóźnionym uwalnianiu, maksymalne stężenie osiągane jest po średnio 6,5 godzinach od podania.⁴ Biodostępność całkowita po podaniu doustnym jest zmniejszona o około jedną trzecią w wyniku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i wynosi około 60-80%.^{5 6 7}

Całkowita biodostępność tabletek 30 mg ambroksolu wynosi 79%.^{8 9} Nie wykazano wpływu posiłków na biodostępność ambroksolu chlorowodorku.^{10 11}

Wchłanianie ambroksolu charakteryzuje się liniową zależnością od dawki w całym zakresie terapeutycznym.^{12 13}

Dystrybucja

Ambroksol charakteryzuje się szybką i znaczącą dystrybucją z krwi do tkanek. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym została określona na około 552 litry, co wskazuje na większe gromadzenie się ambroksolu chlorowodorku w tkankach niż w osoczu.^{14 15 16}

Największe stężenie substancji czynnej stwierdzono w płucach. Wykazano, że stężenie ambroksolu w tkance płucnej jest co najmniej 17-krotnie większe niż stężenie we krwi.^{17 18 19}

W zakresie dawek terapeutycznych ambroksol wiąże się z białkami osocza w około 80-90%. U dorosłych wiązanie z białkami osocza wynosi około 90%, natomiast u noworodków jest nieco mniejsze i wynosi 60-70%.^{20 21 22}

Ambroksol przenika przez barierę łożyskową, docierając do płuc płodu, a także przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do mleka matki.^{23 24 25}

Metabolizm

Ambroksol chlorowodorek jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu doustnym około 30% dawki jest eliminowane w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia.^{26 27}

Głównym mechanizmem metabolizmu ambroksolu jest proces glukuronidacji oraz częściowy rozpad do kwasu dibromoantranilowego (około 10% dawki).^{28 29 30}

Badania na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że za metabolizm ambroksolu chlorowodorku do kwasu dibromoantranilowego odpowiada głównie izoenzym CYP3A4.^{31 32}

Innymi metabolitami ambroksolu zidentyfikowanymi podczas leczenia są 6,8-dibromo-3-(trans-4-hydroksycykloheksyl)-1,2,3,4-tetra-hydrochinazolina oraz różne glukuronidy.^{33 34}

Eliminacja i wydalanie

Ambroksol jest wydalany głównie przez nerki. Po podaniu doustnym około 90% dawki wydala się z moczem, z czego większość (około 85%) w postaci metabolitów wytworzonych przez wątrobę, a jedynie 5-10% w postaci niezmienionej.^{35 36 37}

W ciągu 3 dni od podania dożylnego około 4,6% dawki stwierdza się w moczu w postaci niezwiązanej, a około 35,6% dawki w postaci sprzężonej. W ciągu 3 dni od podania doustnego około 6% dawki stwierdza się w moczu w postaci niezwiązanej, a około 26% dawki w postaci sprzężonej.^{38 39}

Klirens całkowity ambroksolu wynosi około 660 ml/min, a klirens nerkowy stanowi około 8% klirensu całkowitego, czyli około 53 ml/min.^{40 41}

Eliminacja ambroksolu przebiega dwufazowo. Okres półtrwania w fazie α wynosi 1,3 godziny, a w fazie β – 8,8 godziny.^{42 43}

Końcowy okres półtrwania ambroksolu w osoczu wynosi około 7-12 godzin.^{44 45} W większości badań średni okres półtrwania określany jest jako około 10 godzin.^{46 47} Okres półtrwania w osoczu dla ambroksolu i jego metabolitów wynosi łącznie około 22 godziny.⁴⁸

Ze względu na duży stopień wiązania ambroksolu z białkami, dużą objętość dystrybucji oraz powolną redystrybucję z tkanek do krwi, nie należy oczekiwać znaczącej eliminacji ambroksolu przez dializę lub wymuszoną diurezę.^{49 50}

Farmakokinetyka szczególnych grup pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby usuwanie ambroksolu chlorowodorku jest zmniejszone, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu około 1,3-2-krotnie.^{51 52 53}

Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny ambroksolu chlorowodorku, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{54 55}

Zaburzenia czynności nerek

W ciężkich zaburzeniach czynności nerek należy się spodziewać kumulacji metabolitów ambroksolu.^{56 57}

Wiek i płeć

Wykazano, że wiek oraz płeć nie wpływają w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę ambroksolu, w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na te czynniki.^{58 59 60}

Dzieci

Badania przeprowadzone u dzieci z mukowiscydozą nie wykazały odchyleń w farmakokinetyce ambroksolu u tej grupy pacjentów.⁶¹

Noworodki

U noworodków wiązanie ambroksolu z białkami osocza jest nieco mniejsze niż u dorosłych i wynosi 60-70% (w porównaniu do 90% u dorosłych).⁶²

U noworodków otrzymujących dożylnie dawki wielokrotne okres półtrwania ambroksolu był około dwóch razy dłuższy niż u dorosłych, co wskazuje na zmniejszony klirens.⁶³

Parametry farmakokinetyczne

^{64 65 66}