Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ambroksol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ambroksolu

Ambroksol, substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu chorób układu oddechowego, została poddana licznym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjalnego działania mutagennego oraz rakotwórczego tej substancji.¹

Toksyczność ostra

Badania przedkliniczne wykazały, że chlorowodorek ambroksolu charakteryzuje się niskim wskaźnikiem toksyczności ostrej, co świadczy o jego relatywnie dobrym profilu bezpieczeństwa w przypadku jednorazowego podania substancji.² W badaniach nad toksycznością ostrą przeprowadzanych na zwierzętach nie ujawniono szczególnych właściwości toksycznych tej substancji.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Podanie doustne

W badaniach toksyczności po wielokrotnym, doustnym podaniu ambroksolu zaobserwowano brak działań niepożądanych (poziom NOAEL – ang. no-observed adverse effect level) przy następujących dawkach:⁴⁵

• 150 mg/kg mc./dobę u myszy (przez 4 tygodnie)
• 50 mg/kg mc./dobę u szczurów (przez 52 i 78 tygodni)
• 40 mg/kg mc./dobę u królików (przez 26 tygodni)
• 10 mg/kg mc./dobę u psów (przez 52 tygodnie)

⁶

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono toksycznego działania substancji w narządach docelowych. Nie ustalono narządów docelowych dla toksycznego działania ambroksolu, co oznacza, że substancja ta nie wykazuje selektywnej toksyczności wobec konkretnych organów.⁷⁸

Podanie dożylne

Trwające cztery tygodnie badania toksyczności ambroksolu chlorowodorku podawanego w 3-godzinnej infuzji dożylnej na dobę wykazały brak ciężkich miejscowych i ogólnoustrojowych działań toksycznych, w tym zmian histopatologicznych, u następujących grup badanych:⁹

• szczurów (w dawkach 4, 16 i 64 mg/kg mc./dobę)
• psów (w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg mc./dobę)

¹⁰

Co istotne, wszystkie zaobserwowane działania niepożądane miały charakter przemijający.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Działanie embriotoksyczne i teratogenne

Badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych nie wykazały embriotoksycznego ani teratogennego działania ambroksolu chlorowodorku podawanego doustnie w następujących dawkach:¹²

• do 3000 mg/kg mc./dobę u szczurów
• do 200 mg/kg mc./dobę u królików

¹³

Wpływ na płodność

Badania wykazały, że ambroksol chlorowodorek podawany w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę nie powodował zaburzeń płodności samic i samców szczurów.¹⁴¹⁵

Rozwój około- i pourodzeniowy

W badaniach dotyczących wpływu na około- i pourodzeniowy rozwój szczurów ustalono, że największa dawka, po podaniu której nie obserwowano żadnego działania niepożądanego (NOAEL), wynosiła 50 mg/kg mc./dobę.¹⁶

Ambroksolu chlorowodorek w dawce 500 mg/kg mc./dobę wykazywał nieznaczną toksyczność dla samic szczurów i ich potomstwa, na co wskazywał:¹⁷

• opóźniony przyrost masy ciała
• zmniejszona liczebność miotu

¹⁸

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania genotoksyczności zarówno in vitro jak i in vivo nie wykazały mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku:¹⁹

• Testy in vitro:
  • test Amesa
  • test aberracji chromosomów (w limfocytach ludzkich)
• Testy in vivo:
  • test mikrojądrowy u myszy (w szpiku kostnym)

²⁰

Działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania nie wykazały rakotwórczego działania ambroksolu chlorowodorku podawanego w pożywieniu:²¹

• przez 105 tygodni myszom (w dawkach 50, 200 i 800 mg/kg mc./dobę)
• przez 116 tygodni szczurom (w dawkach 65, 250 i 1000 mg/kg mc./dobę)

²²

Dodatkowe dane bezpieczeństwa

Warto odnotować, że w przypadku preparatu AmbroHEXAL prowadzono dodatkowe badania bezpieczeństwa związane z potencjalnym rozkładem substancji czynnej. Rozcieńczenie roztworu do wstrzykiwań AmbroHEXAL w 5% roztworze glukozy może spowodować powstanie produktu rozkładu chlorowodorku trans-4-(6,8-dibromo-1,4-dihydrochinazolino-3(2H)-yl)cykloheksanolu. Zawartość tego związku w roztworze do wstrzykiwań po 6 godzinach wynosiła do 5,6%. Dodatkowe badanie toksykologiczne powstałego związku nie wykazało jego działania genotoksycznego. Trwające 4 tygodnie badania na szczurach z zastosowaniem dawki wielokrotnej nie wykazały toksyczności przy ekspozycji odpowiadającej 5,8% zawartości produktu rozkładu w roztworze, maksymalnej możliwej dla człowieka ekspozycji, która może wystąpić przy zalecanym dawkowaniu ambroksolu chlorowodorku.²³

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczają kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ambroksolu. Badania wskazują na niski wskaźnik toksyczności ostrej oraz brak istotnych działań niepożądanych po podaniu wielokrotnym zarówno doustnym jak i dożylnym w odpowiednich dawkach.²⁴

Nie wykazano działania embriotoksycznego, teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego ambroksolu, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej w kontekście długoterminowego stosowania.²⁵

Pewne zastrzeżenia mogą dotyczyć jedynie stosowania bardzo wysokich dawek (500 mg/kg mc./dobę), które wykazywały nieznaczną toksyczność w badaniach reprodukcyjnych, objawiającą się głównie spowolnieniem wzrostu i zmniejszoną liczebnością miotu. Dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są jednak wielokrotnie niższe od tych, które wywołują wspomniane efekty u zwierząt laboratoryjnych.²⁶