Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alanina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania alaniny – wprowadzenie

Alanina jest aminokwasem endogennym występującym naturalnie w organizmie człowieka, który pełni istotne funkcje biologiczne i metaboliczne. W kontekście preparatów leczniczych zawierających alaninę, analiza dostępnych danych przedklinicznych dostarcza ważnych informacji na temat bezpieczeństwa jej stosowania. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy przegląd tych danych w oparciu o charakterystyki produktów leczniczych zawierających alaninę jako składnik roztworów do żywienia pozajelitowego i dializy otrzewnowej.¹²

Badania przedkliniczne z wykorzystaniem preparatów zawierających alaninę

W odniesieniu do większości preparatów zawierających alaninę, jak Aminoplasmal 15%, Aminoplasmal B. Braun 10%, Aminoven Infant 10% czy Nutriflex, producenci informują, że nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych dotyczących samych produktów w ich pełnym składzie. Wynika to z faktu, że alanina i inne aminokwasy zawarte w tych produktach są substancjami występującymi naturalnie w organizmie ludzkim i stanowią niezbędne składniki metabolizmu.³⁴

Brak toksyczności przy prawidłowym stosowaniu

Producenci zgodnie podkreślają, że nie należy spodziewać się jakichkolwiek reakcji toksycznych pod warunkiem właściwego przestrzegania wskazań, przeciwwskazań i zaleceń dotyczących dawkowania. W przypadku Aminomix 1 Novum wprost stwierdzono: „Nie należy spodziewać się działania toksycznego podczas stosowania zgodnie z zalecanym dawkowaniem”.⁵ Podobnie w charakterystyce produktu leczniczego Aminoplasmal Hepa 10% podkreślono, że „nie przewiduje się występowania żadnych reakcji toksyczności pod warunkiem ścisłego stosowania się do wskazań, przeciwwskazań i dawkowania”.⁶

Badania poszczególnych składników

W przypadku niektórych produktów (np. Aminoplasmal Hepa 10%) przeprowadzono konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa dla poszczególnych składników. Wyniki tych badań nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek.⁷

Dane toksykologiczne dotyczące alaniny

Alanina jako pojedynczy aminokwas była przedmiotem badań toksykologicznych, jednak należy zauważyć, że dane dotyczące dawek LD50, toksyczności ostrej lub podostrej, które są dostępne w odniesieniu do pojedynczych aminokwasów, nie mogą być bezpośrednio przenoszone na mieszaniny aminokwasów w roztworach do żywienia pozajelitowego.⁸

Toksyczność pojedynczych aminokwasów a mieszaniny aminokwasów

Jak podkreślono w charakterystyce produktu Aminoven Infant 10%: „Toksyczność pojedynczych aminokwasów zależy głównie od zaburzeń równowagi względem innych aminokwasów, dlatego działania toksyczne rzadko występują w przypadku mieszanin zawierających wszystkie niezbędne fizjologiczne aminokwasy obecne, na przykład, w białkach lub roztworach aminokwasów do żywienia”.⁹

Brak specyficznych danych literaturowych o toksyczności

W przypadku produktu Aminoven Infant 10% zaznaczono, że „brak jest danych literaturowych dotyczących działania toksycznego roztworów aminokwasów stosowanych w żywieniu pozajelitowym. Ponieważ aminokwasy są związkami fizjologicznymi, w przypadku przestrzegania zalecanych dawek i przeciwwskazań nie należy oczekiwać działania toksycznego”.¹⁰

Badania przedkliniczne roztworów o różnych składach i stężeniach

W przypadku produktów złożonych, takich jak Multimel, Nutriflex czy Olimel, zawierających oprócz alaniny i innych aminokwasów także roztwory glukozy i emulsje tłuszczowe, przeprowadzono badania przedkliniczne komponentów o różnych składach jakościowych i stężeniach. Wyniki tych badań również nie wykazały specyficznej toksyczności.¹¹¹²

Badania przedkliniczne emulsji tłuszczowych

W przypadku preparatów zawierających emulsje tłuszczowe (np. Multimel, Olimel) badania przedkliniczne ujawniły zmiany, jakie zazwyczaj zachodzą przy przyjmowaniu dużych ilości emulsji tłuszczowych, takie jak stłuszczenie wątroby, małopłytkowość i zwiększone stężenie cholesterolu. Należy podkreślić, że te efekty są związane z frakcją tłuszczową produktu, a nie z aminokwasami, w tym alaniną.¹³¹⁴

Badania specjalistycznych produktów

W przypadku specjalistycznych preparatów, takich jak Nephrotect, przeznaczonych dla pacjentów z niewydolnością nerek, przeprowadzono konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz badania tolerancji miejscowej, które również nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵

Brak badań wpływu na rozród i rozwój potomstwa

W przypadku niektórych produktów, jak Nephrotect, zaznaczono, że nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹⁶ Podobnie w przypadku produktów Finomel i Finomel Peri nie przeprowadzono konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹⁷¹⁸

Wpływ składników roślinnych na reprodukcję

W przypadku produktów zawierających oleje roślinne (np. Lipoflex peri, Lipoflex special) zwrócono uwagę na potencjalne zagrożenia związane z zawartością fitoestrogenów, takich jak β-sitosterol, w oleju sojowym. Badania na szczurach i królikach wykazały, że β-sitosterol może powodować zaburzenia płodności po podaniu podskórnym i dopochwowym. Jednakże, jak zaznaczono, w oparciu o obecny stan wiedzy działania obserwowane u zwierząt nie mają znaczenia w praktyce klinicznej.¹⁹²⁰

Badania przedkliniczne produktów Nutriflex i Kabiven

W przypadku produktów z rodziny Nutriflex i Kabiven, które również zawierają alaninę, podkreślono, że nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych tych konkretnych produktów. Dla produktu Kabiven zaznaczono, że przeprowadzono badania bezpieczeństwa stosowania Intralipidu (emulsji tłuszczowej) oraz roztworów aminokwasów i glukozy o różnych stężeniach, które potwierdziły dobrą tolerancję.²¹²²

Podobnie dla produktów Nutriflex (Basal, Plus, Peri, Special) podkreślono, że nie należy oczekiwać toksycznego wpływu mieszanin składników odżywczych podawanych w zalecanych dawkach w ramach terapii substytucyjnej.²³²⁴

Badania przedkliniczne produktów Numeta i Clinimix

W przypadku produktów Numeta, przedkliniczne badania składników zawartych w trójkomorowym worku wykazały brak dodatkowego ryzyka niż to opisane w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Zaznaczono przy tym, że nie przeprowadzano badań produktu NUMETA (połączenia dwóch lub trzech komór) na zwierzętach.²⁵²⁶

Podobnie dla produktów Clinimix nie przeprowadzano badań przedklinicznych z tymi produktami. Jednakże badania przedkliniczne przeprowadzone z użyciem roztworów aminokwasów i roztworów glukozy zawartych w produktach Clinimix o innych składach jakościowych i stężeniach nie wykazały żadnej specyficznej toksyczności.²⁷²⁸

Bezpieczeństwo produktu Nutrineal do dializy otrzewnowej

W przypadku produktu Nutrineal PD4 (z 1,1% roztworem aminokwasów), przeznaczonego do dializy otrzewnowej, stwierdzono brak nieklinicznych danych uważanych za istotne dla bezpieczeństwa klinicznego, innych niż dane zawarte w innych punktach charakterystyki produktu leczniczego.²⁹

Podsumowanie przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania alaniny

Analiza dostępnych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania alaniny w preparatach leczniczych pozwala sformułować następujące wnioski:

• Alanina jest naturalnym składnikiem organizmu ludzkiego i stanowi substrat metabolizmu³⁰
• Nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych większości produktów zawierających alaninę w ich pełnym składzie³¹
• Dane toksykologiczne dotyczące pojedynczych aminokwasów nie mogą być bezpośrednio przenoszone na mieszaniny aminokwasów³²
• Przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami nie należy spodziewać się działań toksycznych³³
• Badania przedkliniczne roztworów aminokwasów i glukozy o różnych składach i stężeniach nie wykazały specyficznej toksyczności³⁴
• Efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych produktów złożonych (np. stłuszczenie wątroby, małopłytkowość) są związane głównie z frakcją tłuszczową, a nie z aminokwasami³⁵

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania alaniny jako składnika preparatów leczniczych potwierdzają jej dobrą tolerancję i brak istotnego ryzyka toksykologicznego przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami. Jako naturalny składnik organizmu, alanina nie wykazuje specyficznych zagrożeń toksykologicznych, a efekty niepożądane obserwowane w badaniach preparatów złożonych są związane głównie z innymi składnikami, takimi jak emulsje tłuszczowe.³⁶