Właściwości farmakokinetyczne kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy (Zoledronic Acid Accord 4 mg/100 mL) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo przeanalizowany w grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. Badania przeprowadzono przy zastosowaniu różnych dawek (2, 4, 8 i 16 mg) w formie pojedynczej lub wielokrotnej infuzji trwającej 5 lub 15 minut, co pozwoliło na określenie kluczowych parametrów farmakokinetycznych leku niezależnie od podanej dawki.¹

Profil stężeń kwasu zoledronowego po podaniu

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego obserwuje się gwałtowny wzrost jego stężenia w osoczu, osiągający wartość maksymalną na końcu podawania. Następnie stężenie leku charakteryzuje się szybkim spadkiem do <10% wartości maksymalnej w ciągu 4 godzin oraz do <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. W dalszym okresie, aż do kolejnego podania leku (28 dni później), utrzymują się bardzo niskie stężenia kwasu zoledronowego, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej.<sup data-drug="Zoledronic Acid Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i 2

Co istotne, przedłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut powoduje zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, nie wpływając jednocześnie na całkowitą ekspozycję organizmu na lek, wyrażoną jako pole pod krzywą stężenia w osoczu względem czasu.³

Procesy eliminacji leku

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym przebiega w sposób trójfazowy, obejmując:

• szybką, dwufazową eliminację z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t_1/2α wynoszącym 0,24 godziny
• drugą fazę z okresem półtrwania t_1/2β wynoszącym 1,87 godziny
• długą fazę końcową z okresem półtrwania t_1/2γ wynoszącym 146 godzin

Ważną cechą farmakokinetyki kwasu zoledronowego jest brak kumulacji leku w osoczu po wielokrotnym podaniu w odstępach 28-dniowych.⁴

Metabolizm i wydalanie

Kwas zoledronowy nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin od podania, około 39 ± 16% dawki leku pojawia się w moczu. Pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną, skąd jest bardzo powoli uwalniana do krążenia ogólnego, a następnie również wydalana przez nerki.⁵

Badania na zwierzętach wykazały, że mniej niż 3% podanej dawki leku wydala się z kałem, co dowodzi, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego.⁶

Klirens leku

Całkowity klirens kwasu zoledronowego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy oraz masy ciała pacjenta.⁷

Klirens nerkowy leku wykazuje korelację z klirensem kreatyniny i stanowi 75 ± 33% jego wartości. U badanych pacjentów z chorobą nowotworową średnia wartość klirensu kreatyniny wynosiła 84 ± 29 mL/min (zakres od 22 do 143 mL/min).⁸

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przewidywany klirens kwasu zoledronowego ulega istotnemu zmniejszeniu:

• Przy klirensie kreatyniny 50 mL/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek) – klirens leku wynosi 72% wartości obserwowanej u pacjentów z klirensem kreatyniny 84 mL/min
• Przy klirensie kreatyniny 20 mL/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) – klirens leku wynosi zaledwie 37% wartości referencyjnej

Należy podkreślić, że dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) są ograniczone.<sup data-drug="Zoledronic Acid Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 mL/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 mL/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 mL/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 9

Wiązanie z białkami i elementami morfotycznymi krwi

Badania in vitro wskazują, że kwas zoledronowy charakteryzuje się słabym powinowactwem do elementów morfotycznych krwi ludzkiej. Średni stosunek stężeń krew/osocze wynosi 0,59 w zakresie stężeń leku od 30 ng/mL do 5000 ng/mL.¹⁰

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – frakcja niezwiązana waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/mL do 77% przy stężeniu 2000 ng/mL.¹¹

Potencjalne interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450 u człowieka, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania kwasu zoledronowego u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości. Na ich podstawie stwierdzono, że farmakokinetyka leku u pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u osób dorosłych, przy zastosowaniu porównywalnych dawek w przeliczeniu na kg masy ciała.¹³

Wiek, masa ciała, płeć oraz klirens kreatyniny wydają się nie mieć istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy w tej grupie pacjentów.¹⁴

Pacjenci z hiperkalcemią lub zaburzeniami czynności wątroby

Należy podkreślić brak szczegółowych danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Jednak, biorąc pod uwagę fakt, że lek nie podlega biotransformacji i jest wydalany głównie przez nerki, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie będą miały istotnego wpływu na farmakokinetykę tego związku.¹⁵

Zmienność międzyosobnicza

Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, również dla kwasu zoledronowego obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹⁶