Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwasu zoledronowego

Kwas zoledronowy, jako substancja aktywna produktu leczniczego Zoledronic acid Accord, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy zachować podczas wdrażania i prowadzenia terapii tym lekiem.¹

Ogólne zasady bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym niezbędne jest przeprowadzenie dokładnego badania pacjenta w celu oceny jego stanu nawodnienia. Właściwe nawodnienie jest kluczowym czynnikiem minimalizującym ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jednocześnie należy unikać nadmiernego nawodnienia u osób z ryzykiem niewydolności krążenia.²

W trakcie leczenia produktem Zoledronic acid Accord konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów metabolicznych, w szczególności stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. Wystąpienie hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może wymagać wprowadzenia krótkotrwałej terapii uzupełniającej.³

Należy zauważyć, że pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią często cierpią na zaburzenia czynności nerek. W związku z tym wskazane jest staranne monitorowanie funkcji nerek u tych pacjentów.⁴

Podczas terapii kwasem zoledronowym nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub inne bisfosfoniany, gdyż łączne skutki działania tych leków nie zostały dokładnie poznane.⁵

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Zoledronic acid Accord zawiera 342,9 mg sodu w każdym worku, co stanowi 17,15% maksymalnego dziennego spożycia sodu zalecanego przez WHO (2 g) dla osoby dorosłej. Jeśli przed podaniem produktu do rozcieńczenia zostanie użyty 0,9% roztwór chlorku sodu, całkowita dawka sodu będzie jeszcze wyższa. Należy to uwzględnić szczególnie u pacjentów na diecie niskosodowej.⁶

Niewydolność nerek

Przed wdrożeniem leczenia kwasem zoledronowym u pacjentów z hiperkalcemią indukowaną nowotworem (TIH) i objawami pogorszenia czynności nerek należy przeprowadzić dokładną ocenę stanu klinicznego. Kluczowe jest ustalenie, czy potencjalne korzyści terapeutyczne przewyższają możliwe ryzyko związane z zastosowaniem produktu.⁷

W przypadku leczenia pacjentów z przerzutami do kości, które ma na celu zapobieganie powikłaniom kostnym, należy pamiętać, że pełny efekt terapeutyczny kwasu zoledronowego pojawia się po 2-3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.⁸

Czynniki zwiększające ryzyko pogorszenia czynności nerek podczas stosowania kwasu zoledronowego to:⁹

• Odwodnienie organizmu
• Istniejące wcześniej zaburzenia czynności nerek
• Wielokrotne podanie kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów
• Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o nefrotoksycznym działaniu

Mimo że skrócenie czasu infuzji do 15 minut zmniejsza ryzyko pogorszenia czynności nerek, nadal pozostaje ono istotnym czynnikiem, który należy monitorować. Zaobserwowano przypadki progresji do niewydolności nerek wymagającej dializoterapii po podaniu zarówno pojedynczej dawki, jak i podczas długotrwałego leczenia kwasem zoledronowym w dawce 4 mg.¹⁰

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, konieczne jest monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy przed podaniem każdej kolejnej dawki leku. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się rozpoczęcie terapii od zmniejszonej dawki kwasu zoledronowego.¹¹

W przypadku pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt Zoledronic acid Accord należy czasowo odstawić. Wznowienie terapii jest możliwe dopiero wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowej z dopuszczalnym 10% odchyleniem. Po przywróceniu leczenia należy zastosować taką samą dawkę, jaka była podawana przed przerwaniem terapii.¹²

Nie zaleca się stosowania produktu Zoledronic acid Accord u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z powodu braku szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. Ciężką niewydolność nerek definiuje się jako:¹³

• Dla pacjentów z TIH: stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl
• Dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości: stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 265 μmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl
• Klirens kreatyniny < 30 ml/min (ograniczone dane farmakokinetyczne)

Niewydolność wątroby

Z powodu ograniczonych danych klinicznych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie można sformułować specjalnych zaleceń terapeutycznych dla tej grupy pacjentów.¹⁴

Martwica kości

Martwica kości szczęki

U pacjentów otrzymujących Zoledronic acid Accord raportowano niezbyt często przypadki martwicy kości szczęki (ONJ). Dane z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują na zwiększoną częstość występowania ONJ w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego. Szczególnie wysoką częstość ONJ obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w porównaniu z innymi nowotworami.¹⁵

U pacjentów z niewygojony mi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej zaleca się opóźnienie rozpoczęcia leczenia lub nowego kursu terapii kwasem zoledronowym, chyba że sytuacja kliniczna wymaga natychmiastowej interwencji. U pacjentów z czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem terapii bisfosfonianami wskazane jest przeprowadzenie badania stomatologicznego, wdrożenie odpowiedniego leczenia zachowawczego oraz dokonanie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁶

Przy ocenie indywidualnego ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki:¹⁷

• Czynniki związane z bisfosfonianami:
  • Siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko przy lekach o dużej sile działania)
  • Droga podania (większe ryzyko przy podaniu pozajelitowym)
  • Dawka skumulowana bisfosfonianu
• Czynniki związane z pacjentem:
  • Rozpoznanie nowotworu
  • Choroby współistniejące (niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia)
  • Palenie tytoniu
• Czynniki związane z leczeniem skojarzonym:
  • Chemioterapia
  • Inhibitory angiogenezy
  • Radioterapia głowy i szyi
  • Leczenie kortykosteroidami
• Czynniki stomatologiczne:
  • Choroby zębów w wywiadzie
  • Nieodpowiednia higiena jamy ustnej
  • Choroby przyzębia
  • Inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcja zębów)
  • Źle dopasowane protezy zębowe

Wszystkich pacjentów leczonych kwasem zoledronowym należy zachęcać do utrzymywania prawidłowej higieny jamy ustnej, regularnych kontroli stomatologicznych oraz natychmiastowego zgłaszania objawów takich jak: ruchomość zębów, ból, obrzęk, niegojące się owrzodzenia czy wydzielina z jamy ustnej.¹⁸

W trakcie leczenia kwasem zoledronowym inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po starannym rozważeniu i nie należy planować ich w czasie bliskim podania leku. U pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki podczas terapii bisfosfonianami, przeprowadzenie zabiegów chirurgicznych może spowodować zaostrzenie tego stanu. Nie ma jednoznacznych danych potwierdzających, że przerwanie leczenia bisfosfonianami u pacjentów wymagających interwencji stomatologicznej zmniejsza ryzyko ONJ.¹⁹

Postępowanie z pacjentami, u których wystąpiła martwica kości szczęki, powinno być prowadzone w ścisłej współpracy między lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym do czasu ustąpienia tego stanu i minimalizować czynniki ryzyka, jeśli to możliwe.²⁰

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

W trakcie stosowania bisfosfonianów, szczególnie długotrwałego, odnotowano przypadki martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Do czynników ryzyka tego powikłania zalicza się stosowanie steroidów i chemioterapii oraz/lub czynniki miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy ze strony narządu słuchu, w tym przewlekłe zakażenia ucha.²¹

Martwica kości w innych lokalizacjach

Sporadycznie zgłaszano przypadki martwicy kości w innych miejscach anatomicznych, w tym w biodrze i szyjce kości udowej, głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.²²

Ból mięśniowo-szkieletowy

Po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, a niekiedy prowadzącego do niesprawności bólu kości, stawów i/lub mięśni u pacjentów stosujących ten lek. Takie doniesienia nie były jednak częste. Czas wystąpienia objawów wahał się od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy ustępowały po zakończeniu terapii. U części chorych dochodziło do nawrotu dolegliwości po ponownym wdrożeniu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.²³

Nietypowe złamania kości udowej

U pacjentów długotrwale leczonych bisfosfonianami, głównie z powodu osteoporozy, obserwowano nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej. Charakteryzują się one poprzecznym lub krótkim, skośnym przebiegiem i mogą wystąpić w dowolnym miejscu wzdłuż kości udowej – od okolicy podkrętarzowej do części nadkłykciowej. Złamania te często występują po niewielkim urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie na kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem pełnego złamania kości udowej.²⁴

Złamania te często mają charakter obustronny, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami z rozpoznanym złamaniem trzonu kości udowej należy również wykonać badanie obrazowe kości udowej w drugiej kończynie. Opisywano również słabe gojenie się takich złamań.²⁵

W przypadku podejrzenia nietypowego złamania kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie bóle uda, biodra lub pachwiny pojawiające się podczas terapii bisfosfonianami. Każdy pacjent z takimi objawami powinien być zbadany pod kątem obecności niekompletnego złamania kości udowej.²⁶

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym raportowano przypadki hipokalcemii. W jej następstwie obserwowano zaburzenia rytmu serca oraz neurologiczne działania niepożądane (drgawki, niedoczulica, tężyczka). Niektóre przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagały hospitalizacji, a w skrajnych sytuacjach mogły zagrażać życiu pacjenta.²⁷

Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu kwasu zoledronowego z innymi produktami leczniczymi mogącymi wywołać hipokalcemię, ze względu na możliwość wystąpienia efektu synergistycznego prowadzącego do ciężkiej hipokalcemii.²⁸

Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować ewentualną hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D.²⁹