Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Zilibra, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem kluczowych parametrów farmakokinetycznych oraz różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność lakozamidu w tabletkach po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin. Istotną cechą lakozamidu jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień jego wchłaniania, co stanowi korzystny aspekt w kontekście stosowania leku.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na jego umiarkowaną dystrybucję w tkankach organizmu. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu do wielu innych leków przeciwpadaczkowych. Niska wartość wiązania z białkami osocza zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z tych wiązań.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są jego główne szlaki. Po podaniu, 95% dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionej oraz jako metabolity. Główne związki wydalane z moczem to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki
• Pochodne polarne seryny – stanowią około 20% związków w moczu, wykrywane jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły, który z izoenzymów odgrywa dominującą rolę. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.⁵

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Warto podkreślić, że ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z krążenia ogólnego głównie poprzez wydalanie nerkowe oraz biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopowo lakozamidu, wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku.⁷

Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego leku wynosi około 13 godzin, co pozwala na dawkowanie dwa razy na dobę. Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach regularnego podawania leku dwa razy na dobę. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁸

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Farmakokinetyka lakozamidu w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Na podstawie badań klinicznych stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę lakozamidu, co wynika z faktu, że droga nerkowa jest główną drogą eliminacji tego leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹¹

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wartość AUC dla lakozamidu zwiększa się o około 30%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wartość AUC zwiększa się o około 60%
• Wartość Cmax pozostaje niezmieniona niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Czterogodzinna sesja hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na metabolit O-desmetylowy wzrasta kilkakrotnie. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak warto podkreślić, że nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC zwiększa się o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z zaburzeń czynności nerek występujących u tych pacjentów. Szacuje się, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby odpowiada za około 20% zwiększenia wartości AUC lakozamidu.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe wartości AUC w porównaniu do młodszych osób:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>16}

• U mężczyzn w podeszłym wieku – wartość AUC wyższa o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn
• U kobiet w podeszłym wieku – wartość AUC wyższa o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu danych względem masy ciała, różnice są mniejsze i wynoszą odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji u osób w podeszłym wieku. Klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony u starszych pacjentów biorących udział w badaniu.¹⁷

Ogólnie rzecz biorąc, nie uważa się za konieczne zmniejszanie dawki u osób starszych, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek, co jest częstym zjawiskiem w tej grupie wiekowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie ograniczonych danych dotyczących stężenia w osoczu. Dane pochodziły z dwóch otwartych badań obejmujących 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat.¹⁹

W badaniach tych stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 12 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.²⁰

Jak wynika z powyższej tabeli, typowy klirens osoczowy lakozamidu wzrasta wraz z masą ciała dziecka, osiągając wartości zbliżone do dorosłych u dzieci o masie ciała około 50 kg.²¹