Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zilibra 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zilibra

Dane przedkliniczne dotyczące lakozamidu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Zilibra, obejmują szeroki zakres badań dotyczących toksyczności, bezpieczeństwa farmakologicznego oraz wpływu na rozród i rozwój. Istotnym aspektem przeprowadzonych badań jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa lakozamidu prowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lek drogą dożylną, wykazały istotny wpływ na parametry sercowo-naczyniowe. Obserwowano przemijające wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie elektrokardiograficznym oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te były najprawdopodobniej związane z hamowaniem czynności serca. Ważne jest, że te przemijające zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Dalsze badania przeprowadzone na znieczulonych psach oraz małpach z gatunku Cynomolgus, którym podawano dawki 15-60 mg/kg masy ciała, wykazały zaburzenia przewodzenia w układzie bodźcoprzewodzącym serca. Obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Toksyczność dawek wielokrotnych

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawek około trzykrotnie większych niż ekspozycja kliniczna. Obserwowane zmiany wątrobowe obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych, co sugeruje ograniczony wpływ lakozamidu na strukturę wątroby.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy prowadzono na gryzoniach (szczurach) oraz królikach. W tych badaniach nie zaobserwowano działania teratogennego lakozamidu, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku. Niemniej jednak, u szczurów odnotowano szereg niekorzystnych efektów reprodukcyjnych przy dawkach toksycznych dla samic:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększona liczba zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Te efekty wystąpiły przy dawkach toksycznych dla samic, które odpowiadały systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Należy podkreślić, że ze względu na toksyczność dla samic nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Bariera łożyskowa i toksyczność u młodych zwierząt

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Ocena toksyczności lakozamidu u młodych zwierząt (szczurów i psów) wykazała, że rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych.⁹ U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.¹⁰

Szczególnie istotne jest, że u młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przy narażeniu układowym poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego, co może wskazywać na zwiększoną wrażliwość młodych zwierząt na działanie lakozamidu w zakresie OUN.¹¹