Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid, substancja czynna leku Zilibra, wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania u pacjentów przyjmujących leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR, takie jak karbamazepina, lamotrygina czy pregabalina, a także u osób leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy I. Należy jednak zauważyć, że analizy podgrup pacjentów stosujących jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę nie wykazały dalszego wydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach podczas badań klinicznych.¹

Wyniki badań in vitro

Dostępne dane wskazują, że lakozamid wywołuje stosunkowo niewiele interakcji lekowych. Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że przy stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych, lakozamid nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 oraz 2C9, ani nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oraz 2E1. Ponadto, wykazano, że glikoproteina P nie transportuje lakozamidu w jelicie. Istotne jest również, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, co wykazano w badaniach in vitro.²

Wyniki badań in vivo

Lakozamid nie wykazuje istotnego klinicznie działania hamującego ani indukującego na enzymy CYP2C19 i CYP3A4. W badaniach wykazano, że lakozamid nie wpływał na pole pod krzywą stężenia (AUC) midazolamu, metabolizowanego przez CYP3A4, przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, chociaż maksymalne stężenie (Cmax) midazolamu nieznacznie wzrosło o 30%. Podobnie, przy dawce 300 mg dwa razy na dobę, lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu, metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4. Z kolei omeprazol, podawany w dawce 40 mg na dobę jako inhibitor CYP2C19, nie powodował istotnego klinicznie wzrostu ekspozycji systemowej na lakozamid.³

Umiarkowane inhibitory CYP2C19 najprawdopodobniej nie wpływają istotnie klinicznie na ekspozycję systemową na lakozamid. Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), ponieważ mogą one prowadzić do zwiększonej ekspozycji systemowej na lakozamid. Choć interakcje tego rodzaju nie zostały potwierdzone w badaniach in vivo, dane z badań in vitro sugerują ich możliwość.⁴

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

W przeprowadzonych badaniach interakcji, lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Analogicznie, karbamazepina i kwas walproinowy nie wpływały znacząco na stężenie lakozamidu w osoczu. Jednak analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych o znanym działaniu indukującym enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) może zmniejszać ekspozycję systemową na lakozamid o około 25%.⁵

Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi

Badania interakcji nie wykazały istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Stężenia progesteronu pozostawały niezmienione podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁶

Interakcje z innymi lekami

Przeprowadzone badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano również istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem a metforminą. Ponadto, jednoczesne stosowanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce ani farmakodynamice warfaryny.⁷

Istotną właściwością lakozamidu jest jego niewielki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący poniżej 15%. Dzięki temu uznaje się, że ryzyko klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami, zachodzących w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza, jest bardzo niskie.⁸

Interakcje leku Zilibra z alkoholem

Należy podkreślić, że brak jest szczegółowych danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem. Jednakże, pomimo braku takich danych, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego, które mogłoby prowadzić do nasilenia działania tłumiącego ośrodkowy układ nerwowy.⁹

Alkohol, podobnie jak lakozamid, wykazuje działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. Jednoczesne stosowanie może potęgować działania niepożądane lakozamidu, takie jak zawroty głowy, senność, zaburzenia koordynacji czy podwójne widzenie. Z tego powodu zaleca się powstrzymanie od spożywania alkoholu podczas terapii lekiem Zilibra, aby uniknąć potencjalnych efektów addytywnych.

Szczegółowa tabela interakcji leku Zilibra

Wnioski praktyczne dotyczące interakcji

Lakozamid wykazuje stosunkowo niewielką liczbę istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami, co jest jego korzystną właściwością w kontekście leczenia pacjentów z padaczką, którzy często wymagają politerapii. Najważniejsze zalecenia praktyczne dotyczące interakcji obejmują:

• Monitorowanie pacjentów otrzymujących jednocześnie leki wydłużające odstęp PR lub leki przeciwarytmiczne klasy I pod kątem potencjalnych zaburzeń przewodnictwa sercowego.
• Zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C9 i CYP3A4.
• Rozważenie dostosowania dawki lakozamidu u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), które mogą zmniejszać ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.
• Unikanie spożywania alkoholu podczas terapii lakozamidem ze względu na potencjalne nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy.

Niski stopień wiązania lakozamidu z białkami osocza (poniżej 15%) sprawia, że ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez wypieranie z miejsc wiązania z białkami jest minimalne. Jest to istotna korzyść w przypadku pacjentów stosujących leczenie skojarzone.¹⁰