Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid), substancja czynna produktu leczniczego Zilibra, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany o unikalnym mechanizmie działania przeciwdrgawkowego. ¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że lakozamid wykazuje specyficzne działanie na poziomie komórkowym, polegające na wybiórczym nasilaniu powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten efekt prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co stanowi podstawę jego działania przeciwpadaczkowego. ²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w wielu modelach zwierzęcych. Skuteczność udokumentowano zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Substancja wykazuje również zdolność do opóźniania rozwoju procesu rozniecania (kindlingu), co sugeruje potencjał w hamowaniu epileptogenezy. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u pacjentów dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu klinicznym o wysokiej jakości metodologicznej. Było to badanie porównawcze z karbamazepiną CR (o kontrolowanym uwalnianiu), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). W badaniu uczestniczyło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. ⁴

Pacjenci w ramach randomizacji zostali przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie oparte było na odpowiedzi klinicznej i mieściło się w zakresie 400-1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200-600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, w zależności od indywidualnej odpowiedzi na terapię. ⁵

Analiza skuteczności z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% w grupie lakozamidu oraz 91,1% w grupie karbamazepiny CR. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W dłuższej perspektywie, po 12 miesiącach terapii, odsetek pacjentów wolnych od napadów wyniósł 77,8% w grupie lakozamidu oraz 82,7% w grupie karbamazepiny CR. ⁶

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególną uwagę poświęcono analizie skuteczności lakozamidu w populacji pacjentów w wieku co najmniej 65 lat. Badanie objęło 62 pacjentów w tej grupie wiekowej otrzymujących lakozamid oraz 57 pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Częstość uwolnienia od napadów w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do wyników obserwowanych w populacji ogólnej. W przypadku lakozamidu u 55 pacjentów (88,7%) zastosowano dawkę podtrzymującą 200 mg/dobę, u 6 pacjentów (9,7%) dawkę 400 mg/dobę, a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę przekraczającą 400 mg/dobę. ⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany leczenia na monoterapię lakozamidem oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie przeprowadzono w grupie 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych. ⁸

Pacjentów przydzielono w ramach randomizacji (w stosunku 3:1) do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę. Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów z grupy 400 mg/dobę (284 pacjentów) oraz u 70,7% pacjentów z grupy 300 mg/dobę (99 pacjentów) w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni. ⁹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę została udowodniona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania objęły łącznie 1308 pacjentów z napadami częściowymi występującymi średnio od 23 lat. ¹⁰

W badaniach oceniano skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wykazano również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę, jednak efekt terapeutyczny był podobny do obserwowanego po dawce 400 mg/dobę, przy czym pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką pozostaje 400 mg/dobę. ¹¹

Wyniki badań wykazały, że odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. Potwierdza to zależny od dawki efekt terapeutyczny lakozamidu. ¹²

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Terapia była stosowana jako leczenie wspomagające u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. ¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 4 lat mają taką samą manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lat zostały ekstrapolowane z danych uzyskanych od młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź na leczenie, przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku pacjenta. Bezpieczeństwo stosowania lakozamidu w populacji pediatrycznej zostało również potwierdzone. ¹⁴