Interakcje leku
Zali 75 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylanu, substancja czynna produktu leczniczego Zali, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać na jego farmakokinetykę i działanie przeciwzakrzepowe. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis zidentyfikowanych interakcji z podziałem na ich rodzaj i znaczenie kliniczne.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylanu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie inhibitorów tego białka transportowego może prowadzić do zwiększenia stężenia osoczowego dabigatranu. Podczas równoczesnego podawania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W przypadku niektórych inhibitorów P-gp konieczne może być zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Poniżej omówiono leki, które hamują aktywność P-glikoproteiny, co może wpływać na farmakokinetykę dabigatranu:

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Pewne leki są całkowicie przeciwwskazane do stosowania jednocześnie z produktem Zali ze względu na silne interakcje:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie tych leków w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.⁶

Leki wymagające zachowania ostrożności

• Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania.⁷
• Werapamil – zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, jednak zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cmax o ok. 2,8 razy i AUC o ok. 2,5 razy).⁸
  • Efekt ulegał stopniowemu zmniejszaniu przy podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o ok. 1,9 razy i AUC o ok. 1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych (zwiększenie Cmax o ok. 1,6 razy i AUC o ok. 1,5 razy).⁹
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cmax o ok. 1,1 razy i AUC o ok. 1,2 razy).¹⁰
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu leku.¹¹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (do dawki całkowitej 1000 mg) powodowała zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53 i 1,56 razy.¹²
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i 1,15-krotny wzrost Cmax dabigatranu.¹³
• Tikagrelor – po podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru (90 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na dabigatran wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy. Zaleca się naprzemienne podawanie tikagreloru w dawce nasycającej 2 godziny po dabigatranie.¹⁴
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.¹⁵

Induktory P-glikoproteiny

Induktory P-gp mogą zmniejszać stężenia dabigatranu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania z produktem Zali. Do induktorów P-gp należą:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podawanie w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Po zakończeniu leczenia ryfampicyną efekt indukcyjny jest zmniejszany, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości zbliżonych do referencyjnych po 7 dniach.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹⁷
• Karbamazepina¹⁸
• Fenytoina¹⁹

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów proteazy, takich jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wpływają na P-gp (jako inhibitory lub induktory), a ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanu nie było badane.²⁰

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna – w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²¹

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub nie ma doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH – Unfractionated heparin)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH – Low molecular weight heparins)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty

  ²²

• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

  ²³

Należy zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁴

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak podczas stosowania przewlekłego w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²⁵

Interakcje z klopidogrelem

U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości oraz hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁶

Interakcje z kwasem acetylosalicylowym

Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% i do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²⁷

Interakcje z heparynami niskocząsteczkowymi (LMWH)

Nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania heparyn niskocząsteczkowych, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) ekspozycja na dabigatran 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu. Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanu, co może być spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁸

Interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI)

SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.²⁹

Interakcje z substancjami wpływającymi na pH żołądka

Leki wpływające na pH żołądka mogą modyfikować wchłanianie dabigatranu:

• Pantoprazol – jednoczesne podawanie z dabigatranem eteksylanu powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano jednak wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanu.³⁰
• Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³¹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylanu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.³²

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Chociaż brak jest bezpośrednich badań dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów tego połączenia:

Alkohol może wpływać na działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu poprzez kilka mechanizmów:

• Wpływ na układ krzepnięcia – spożycie alkoholu, szczególnie w dużych ilościach, może wpływać na funkcję płytek krwi i czynniki krzepnięcia, potencjalnie zwiększając ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu.
• Wpływ na wątrobę – przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co potencjalnie może zmieniać metabolizm i eliminację dabigatranu z organizmu.
• Ryzyko urazów – alkohol zwiększa ryzyko upadków i urazów, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym dabigatranu może prowadzić do poważniejszych krwawień w przypadku urazu.
• Interakcje pośrednie – alkohol może wchodzić w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi jednocześnie z dabigatranem, które mogą wpływać na jego działanie lub zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania dabigatranu i alkoholu, zaleca się zachowanie umiaru w spożywaniu alkoholu podczas terapii dabigatranem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, szczególnie w większych ilościach.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji lekowych z dabigatranem eteksylanu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.³³ Dlatego w przypadku stosowania dabigatranu u dzieci i młodzieży należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić możliwość wystąpienia podobnych interakcji jak u osób dorosłych.